2020諾貝爾獎化學(xué)獎發(fā)給詹妮弗·杜德納和埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶后 ，從微博到推特，都響起了同一種疑問：張鋒呢？
張鋒，1981年出生于石家莊，美籍華人科學(xué)家。哈佛本科、斯坦福博士；打破錢學(xué)森曾創(chuàng)下的記錄、成為麻省理工學(xué)院歷史上最年輕的華人終身教授，美國人文與科學(xué)學(xué)院院士……他和杜德納、卡彭蒂耶曾經(jīng)是隊友，后來也成了對手。簡單回顧下CRISPR的發(fā)展： · 1993年，CRISPR第一次被發(fā)現(xiàn)[3]。
· 2007年，Danisco 公司的兩位科學(xué)家，巴蘭古和霍瓦特，發(fā)現(xiàn)了嗜熱鏈球菌中存在 CRISPR 序列，能夠幫助細(xì)菌識別、抵抗噬菌體DNA的侵入[4]。
· 2011年，來自維也納大學(xué)的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和 約爾格·沃格爾（J?rg Vogel ）找到了 CRISPR 系統(tǒng)基因編輯藍(lán)圖的最后一塊拼圖， tracrRNA。這樣。CRISPR-Cas 系統(tǒng)才能夠定向剪切目標(biāo)基因[6]。
· 2012年到2013年初，三篇運用 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯的論文先后發(fā)表在頂級科學(xué)期刊 Science 上。來自加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗·杜德納以及來自維也納大學(xué)的艾曼紐，證明了 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)在體外具備基因編輯的能力。
· 隨后，來自麻省理工學(xué)院的張鋒和來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的喬治·丘奇（George Church）改進(jìn)了技術(shù)，成功地將 CRISPR-Cas 9 系統(tǒng)運用到真核生物（哺乳動物）細(xì)胞中[7][8][9]。
CRISPR 技術(shù)的早期發(fā)展過程及其所在地 | 來源：CellCRISPR 技術(shù)巨大的潛力，使它在席卷全世界實驗室的同時，也悍然踏入商業(yè)界。來自美國 Markets&markets 的分析報告指出，在全球范圍內(nèi)，CRISPR 技術(shù)的市場規(guī)模預(yù)計會從2018年的5.62億美元增長到2023年的約17.15億美元，復(fù)合年均增長率接近25%[2]。商業(yè)利益之爭，專利之爭……使CRISPR技術(shù)附上了別樣的色彩。
全球及不同區(qū)域 CRISPR 技術(shù)市場預(yù)期發(fā)展趨勢 | 來源：Marketsandmarket先以本次與諾獎擦肩而過的張鋒為例。他手握數(shù)十項專利，創(chuàng)建并參與了五家公司，其中一家已上市（Editas Medicine，市值約15.18億美元），另一家也已提交上市申請（Beam Therapeutics）。
 CRISPR 可應(yīng)用場景，及部分與之相關(guān)的公司（張鋒的商業(yè)布局）丨放大燈團隊整理2013年11月，埃迪塔斯醫(yī)藥公司（Editas Medicine）在美國波士頓成立。創(chuàng)始人包括這些鼎鼎大名的名字：張鋒，詹妮弗·杜德納，劉如謙（David Liu），喬治·丘奇，和J. Keith Joung（哈佛醫(yī)學(xué)院病理學(xué)副教授以及麻省總醫(yī)院病理學(xué)研究副主任）。 CRISPR 技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵人物（從左至右）：喬治·丘奇，杜德納，張鋒，卡彭蒂耶 | Science他們希望利用包括 CRISPR-Cas9 基因編輯在內(nèi)的新技術(shù)，通過修改致病基因來達(dá)到治療疾病的目的。愛迪塔斯已于2016年2月上市，2019年末市值約15.18億美元。
2019年7月，埃迪塔斯正式宣布將和制藥巨頭艾爾建（Allergan）一同啟動針對一類眼部遺傳?。↙CA10，Leber 先天性黑蒙癥10型號）的 CRISPR 基因編輯療法的I/II期臨床試驗。該療法利用新型藥物運輸載體，并采取局部注射的手段對眼部細(xì)胞進(jìn)行基因編輯，且該項臨床試驗是全球范圍內(nèi)首個在人體內(nèi)進(jìn)行的 CRISPR 基因編輯研究[1]。另外，埃迪塔斯還針對眼、肺、肝以及肌肉等部位的感染或遺傳病，開展 CRISPR 基因編輯治療項目；與免疫療法領(lǐng)軍公司朱諾治療（ Juno Therapeutics） 合作，開展癌癥的基因編輯 CAR-T 聯(lián)合治療項目。作為相關(guān)專利的持有者，杜德納、卡彭蒂耶同張鋒一樣，分別創(chuàng)辦或參與了多家基于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的商業(yè)公司。  杜德納、張鋒與艾曼紐創(chuàng)立及投資的公司丨放大燈團隊整理
杜德納因為專利糾紛離開和張鋒一同創(chuàng)辦的埃迪塔斯之后，在美國波士頓又成立了一家有著相似愿景的醫(yī)療公司——Intellia Therapeutics（市值約8.06億）。該公司致力于利用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)并結(jié)合其成熟的藥物輸送系統(tǒng)，為癌癥、遺傳病、病毒感染、炎癥以及其他病患者找到潛在的治療方法。
另外，她在2011年創(chuàng)辦了Caribou Biosciences（生物技術(shù)類，融資7460萬美元）；2014年私人投資了 Synthego（生物技術(shù)類，融資1.597億美元）；2017年創(chuàng)辦了 Mammoth Biosciences（醫(yī)療診斷類，融資2460萬美元）。杜德納還是一家生物投資公司 Orchard Venture Partners 的董事，該公司投資的兩家生物科技公司均已上市。張鋒在2017年創(chuàng)辦了一家新的醫(yī)療公司，Beam Therapeutics。該公司在2018年已融資2.22億美元，且于2019年9月27日向美國證券交易委員會遞交了納斯達(dá)克上市申請。張鋒也開始在新領(lǐng)域邊緣試探，分別成立了生物技術(shù)公司、農(nóng)業(yè)類公司診斷類公司。卡彭蒂耶和其合伙人同樣在波士頓創(chuàng)辦的CRISPR Therapeutics（市值約36.89億）。該公司主要研究 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)及其在 beta-地中海貧血、血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥、囊性纖維化等疾病治療中的應(yīng)用。 2019年2月，CRISPR Therapeutics 和 Vertex 宣布開啟了全球第一例商業(yè)贊助的人體 CRISPR-Cas 9 治療的臨床試驗（I/II期）。艾曼紐在專利方面多數(shù)與杜德納一同決策，但在商業(yè)方面，兩位女性科學(xué)家則各有發(fā)展。她們與張鋒之間在科研、專利以及商業(yè)方面的競爭和糾纏似乎已成“宿敵”關(guān)系。張鋒與杜德納的交鋒，始于對 CRISPR-Cas 9 核心專利的爭奪，即在哺乳動物細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 技術(shù)進(jìn)行基因編輯的專利——人，也是一種哺乳動物。作為發(fā)明 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的關(guān)鍵人物，杜德納、卡彭蒂耶和張鋒早在論文發(fā)表之前就已經(jīng)向美國商標(biāo)專利局（USPTO）提交了相關(guān)的專利申請。2012年5月，詹妮弗和艾曼紐在她們的論文發(fā)表之前，提交了 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的第一個專利申請[10]。 2012年12月，張鋒所在的MIT博德研究所（Broad Institute）通過快速通道向美國專利商標(biāo)局（USPTO）提交了關(guān)于 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專利申請，以及一系列該技術(shù)在真核細(xì)胞（如植物和人）中應(yīng)用的專利申請[10]。 2014年4月15日，美國專利商標(biāo)局將 CRISPR-Cas 9 技術(shù)用于真核細(xì)胞基因編輯的專利，授予張鋒和博德研究所[10]。加州大學(xué)伯克利分校隨后對此提出申訴。 博德研究所提出的有關(guān)CRISPR-Cas9的時間軸（紅色為博德研究所的工作及論文審核、發(fā)表相關(guān)時間點；綠色為加州大學(xué)和維也納大學(xué)研究時間點）| 博德研究所
2017年2月，專利審判和上述委員會（PTAB）確認(rèn)此前授予博德研究所有關(guān) CRISPR-Cas 9 的專利不存在加州大學(xué)伯克利分校所說的“干涉”情況，即該專利仍屬于張鋒和博德研究所[11]。2018年9月，美國聯(lián)邦巡回上訴法院判定博德研究所于2014年獲得的 CRISPR-Cas 9 專利，與加州大學(xué)伯克利分校于2012年提交的專利申請并不相互“干涉”或“沖突”[13]。 2014年張鋒和博德研究所在美國獲批的專利 | USPTO作為這一系列專利糾紛的主角，麻省理工學(xué)院博德研究所和張鋒最終在美國似乎“穩(wěn)穩(wěn)地”拿到了當(dāng)時提交的關(guān)于使用 CRISPR-Cas 9 進(jìn)行基因編輯的專利（且該專利迄今已被多達(dá)76項美國專利參考引用）。但故事遠(yuǎn)沒有結(jié)束，杜德納和加州大學(xué)團隊通過不斷優(yōu)化 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)，并從自然界尋找新的 Cas 蛋白，開發(fā)出新的基因編輯版本或開拓 CRISPR 技術(shù)在其它領(lǐng)域的應(yīng)用，也拿到了 CRISPR 技術(shù)相關(guān)的一系列美國專利。2018年7月19日，加州大學(xué)杜德納和維也納大學(xué)卡彭蒂耶團隊在美國專利商標(biāo)局取得了她們首個 CRISPR-Cas 9 技術(shù)的專利，該專利允許在植物和動物細(xì)胞中或在體外使用一種“更加簡便”的 CRISPR-Cas 9 基因編輯系統(tǒng)的版本[12]。截至目前，在美國商標(biāo)專利局授權(quán)的 CRISPR 相關(guān)的專利中，博德研究所持有14項；而加州大學(xué)團隊則有15項（均包括Cas9以及Cfp1）。而在國際專利的賽場上，加州大學(xué)團隊似乎更勝一籌。2017年5月10日，歐洲專利局授予加州大學(xué)杜德納和維也納大學(xué)卡彭蒂耶團隊，在歐盟地區(qū)（超過35個國家）首個在植物、動物以及人體細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的專利[12]。而博德研究所僅僅擁有10項有關(guān) CRISPR 技術(shù)基礎(chǔ)性質(zhì)的歐洲專利[14]。除此之外，加州大學(xué)杜德納和維也納大學(xué)卡彭蒂埃團隊目前還取得了英國、中國、日本、澳大利亞、新西蘭、墨西哥以及其他一些國家有關(guān)在細(xì)胞中使用 CRISPR-Cas 9 基因編輯技術(shù)的相關(guān)專利[15]。
當(dāng)然，不論是科研領(lǐng)域，還是商業(yè)化的進(jìn)程，良性競爭都有利于這項技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用。這些公司的愿景對于醫(yī)療行業(yè)、生物技術(shù)領(lǐng)域和農(nóng)業(yè)等方面都會是革命性的改變，但是否實現(xiàn)，我們不得而知。
正如博德研究所在其官方網(wǎng)站中介紹，“CRISPR 技術(shù)本身是無法被專利化的”。目前兩個團隊各自得到了有關(guān) CRISPR-Cas 9 技術(shù)的部分專利，使得后來加入的許多依托于 CRISPR 基因編輯技術(shù)的公司都不得不同時向雙方支付高昂的專利授權(quán)費用，或花費不菲的代價嘗試進(jìn)一步開發(fā)CRISPR-Cas系統(tǒng)或者在其他場景的應(yīng)用。2019年6月24日，美國專利商標(biāo)局發(fā)布了第二個關(guān)于 CRISPR 技術(shù)的“干涉”聲明（第一個于2014年由加州大學(xué)團隊提出），認(rèn)為來自加州大學(xué)和維也納大學(xué)團隊的10項專利申請與博德研究所、麻省理工大學(xué)以及哈佛大學(xué)的13項專利和1項專利申請存在相互“干涉”或“沖突”。
USPTO第二次發(fā)布 CRISPR 專利之間可能存在“干涉”的聲明 | 來源：博德研究所這一聲明進(jìn)一步升級了這對“宿敵”之間在專利賽場上的競爭與糾纏，但今年的一則聲明很可能打破原有的局面：2020年9月10日，PTAB 裁定，來自MIT的張鋒團隊在其已獲批的專利中，擁有優(yōu)先在真核細(xì)胞系統(tǒng)中使用CRISPR技術(shù)的權(quán)力；而CRISPR基因編輯技術(shù)在遺傳病治療和基因編輯療法的運用中，包括人類細(xì)胞在內(nèi)的真核系統(tǒng)，具備更加重要的價值。這項基因編輯技術(shù)的革命性不僅僅是在科學(xué)研究的層面，它更是開啟了基因編輯治療的新篇章。作為 CRISPR 基因編輯技術(shù)的開創(chuàng)者之一，張鋒的科研天賦毋庸置疑，更加難能可貴的是他對于科學(xué)技術(shù)靈敏的商業(yè)化嗅覺，當(dāng)初跳過細(xì)胞外實驗和細(xì)菌等原核生物，直接在哺乳動物細(xì)胞中開展 CRISPR 的相關(guān)實驗的計劃即可印證這一點。但對于科學(xué)技術(shù)本身的把握和對技術(shù)應(yīng)用前景的判斷，讓張鋒，不僅僅是一個“諾貝爾獎”級別的科學(xué)家。[1] Allergan and Editas Medicine Initiate the Brilliance Phase 1/2 Clinical Trial of AGN-151587 (EDIT-101) for the Treatment of LCA10. Jul 25, 2019. Editas Medicine. http://ir./news-releases/news-release-details/allergan-and-editas-medicine-initiate-brilliance-phase-12
[2] CRISPR Technology Market. 2019, Marketsandmarkets. https://www./Market-Reports/crispr-technology-market-134401204.html
[3] Mojica et al., Transcription at different salinities of Haloferax mediterranei sequences adjacent to partially modified PstI sites. Mol. Microbiol. 1993; 9: 613-621. DOI: 10.1111/j.1365-2958.1993.tb01721.x.
[4] Barrangou et al., CRISPR Provides Acquired Resistance Against Viruses in Prokaryotes. 2007, Science 315, pp. 1709-1712. DOI: 10.1126/science.1138140.
[5] Kerry Grens. There’s CRISPR in Your Yogurt. The Scientist. Jan 1, 2015. https://www./notebook/theres-crispr-in-your-yogurt-36142
[6] Deltcheva et al., CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III. Nature. 2011 Mar 31;471(7340):602-7. doi: 10.1038/nature09886.
[7] Jinek et al., A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012 Aug 17;337(6096):816-21. doi: 10.1126/science.1225829.
[8] Cong et al., Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science. 2013 Feb 15;339(6121):819-23. doi: 10.1126/science.1231143.
[9] Mali et al., RNA-guided human genome engineering via Cas9. Science. 2013 Feb 15;339(6121):823-6. doi: 10.1126/science.1232033.
[10] CRISPR-Cas9: Timeline of key events. What is Biotechnology? https://www./index.php/timeline/science/CRISPR-Cas9
[11] Heidi Ledford. Broad Institute wins bitter battle over CRISPR patents. Nature News. Feb 5, 2017. https://www./news/broad-institute-wins-bitter-battle-over-crispr-patents-1.21502
[12] CRISPR Timeline.Berkeley News. Jun 25, 2019. https://news./2019/06/25/crispr-timeline/
[13] Jef Akst. USPTO Restarts CRISPR Patent Dispute Between Broad and UC. The Scientist. Jun 26, 2019. https://www./news-opinion/uspto-restarts-crispr-patent-dispute-between-broad-and-uc-66050
[14] FOR JOURNALISTS: STATEMENT AND BACKGROUND ON THE CRISPR PATENT PROCESS. Broad Insititute. Jul 31, 2019. https://www./crispr/journalists-statement-and-background-crispr-patent-process
[15] UC now holds largest CRISPR-Cas9 patent portfolio. Berkely News. Oct 1, 2019. https://news./2019/10/01/uc-now-holds-largest-crispr-cas9-patent-portfolio/
[16] Alex Philippidis. Top 10 Companies Leveraging Gene Editing in 2019. GEN Edge. Aug 12, 2019. https://www./a-lists/top-10-companies-leveraging-gene-editing-in-2019/
CRISPR Therapeutics 2018年年報 https://www./Archives/edgar/data/1674416/000156459019004115/crsp-10k_20181231.htm
Editas Medicine 2018年年報 https://www./Archives/edgar/data/1650664/000155837019001364/edit-20181231x10k.htm
Intellia Therapeutics 2018年年報 https://www./Archives/edgar/data/1652130/000156459019004680/ntla-10k_20181231.htm 。 。 。
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