在剛剛結(jié)束的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)（ESMO）大會上，PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（國內(nèi)俗稱“K藥”）單藥一線治療PD-L1表達陽性（TPS ≥50%)的， EGFR/ALK突變陰性的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的全球多中心、隨機對照III期臨床研究KEYNOTE-024的中位隨訪59.9（55.1-68.4）個月（從隨機到數(shù)據(jù)截止日期）的研究結(jié)果以LBA（Late-breaking Abstract)的形式揭曉1。

KEYNOTE-024研究是一項國際化、隨機、開放標簽、Ⅲ期臨床研究，評估了帕博利珠單抗和鉑類為基礎(chǔ)的化療用于未經(jīng)治PD-L1腫瘤比例評分（TPS）為50%以上且無EGFR突變或ALK易位的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者2。

從2014年9月19日至2015年10月29日，來自16個國家的1653例IV期NSCLC患者中有500例（30.2%）的腫瘤組織顯示PD-L1高表達（PD-L1≥50%）；研究入組了其中的305例未經(jīng)治PD-L1 TPS≥50%，ECOG PS評分0-1，實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1）可測量病灶，預(yù)期壽命為3個月以上，排除敏感EGFR突變或ALK易位的患者，排除需要系統(tǒng)治療的主動性自身免疫性疾病患者或已經(jīng)接受了糖皮質(zhì)激素治療或免疫抑制療法的患者2。

KEYNOTE-024：入組患者基線情況2

患者按照1∶1比例隨機分配接受帕博利珠單抗靜脈注射（200 mg，q3w,最長使用2年）或鉑類為基礎(chǔ)的化療（4～6周期）。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。

KEYNOTE-024：研究設(shè)計1

研究結(jié)果顯示，截至數(shù)據(jù)鎖定日期（2020年6月1日），中位隨訪59.9（55.1-68.4）個月（從隨機到數(shù)據(jù)截止日期）， 帕博利珠單抗單藥和含鉑化療一線治療組的中位OS分別為26.3 （18.3~40.4）個月和13.4 （9.4~18.3）個月，HR=0.62（95%CI 0.48~0.81），死亡風(fēng)險降低38%；60個月的OS分別為31.9%和16.3%，近三分之一的患者在五年時仍然存活1。

KEYNOTE-024：五年隨訪OS數(shù)據(jù)1

（編者注：在KEYNOTE-024研究中，含鉑化療組的五年生存率達到16.3%， 遠高于歷史數(shù)據(jù)的不到5%；這與化療組患者在出現(xiàn)疾病進展有高達66%的患者后線使用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑不無關(guān)系1。）

帕博利珠單抗組的中位PFS為7.7（6.1-10.2）個月，相比化療組5.5（4.2-6.2）個月，HR=0.50（95% CI  0.39-0.65），疾病進展或死亡風(fēng)險降低50%1。

KEYNOTE-024：五年隨訪PFS數(shù)據(jù)1

帕博利珠單抗組的任意級別不良反應(yīng)，以及3至5級不良發(fā)生率（31.5%)都低于化療對照組（53.3%）1。

KEYNOTE-024：五年隨訪不良反應(yīng)數(shù)據(jù)1

帕博利珠單抗組的ORR為46.1%（化療組31.1%），中位緩解持續(xù)時間29.1（2.2-60.8+）個月1。

KEYNOTE-024：五年隨訪的ORR和DOR1

在數(shù)據(jù)鎖定時，帕博利珠單抗組有39例患者完成2年（35個周期）的治療，其中18例（46%）在兩年固定療程治療結(jié)束后沒有接受任何后續(xù)治療的患者在數(shù)據(jù)鎖定日期時仍然存活1；另外，在這39例患者中，有32例（82.0%）達到客觀緩解，且有4例完全緩解（CR）；腫瘤控制率（97.4%）1。

程穎教授點評

KEYNOTE-024研究是全球首個PD-1免疫檢查點抑制劑挑戰(zhàn)含鉑化療一線治療晚期無EGFR/ALK驅(qū)動基因突變NSCLC成功的III期臨床研究，也是第一項在PD-L1高表達人群中開展的免疫單藥一線治療的臨床研究。2016年ESMO會議首次公布的中期分析結(jié)果顯示在PD-L1高表達人群中，帕博利珠單抗單藥治療不但療效更好，而且副反應(yīng)更低。

四年前公布的KEYNOTE-024結(jié)果“吹響了”免疫治療進軍NSCLC一線治療的“號角”，開啟了驅(qū)動基因陰性人群一線“去化療”治療的時代，也奠定了一線免疫治療根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)劃分人群的基礎(chǔ)。因此，KEYNOTE-024研究在NSCLC治療史上具有里程碑式的重要意義。

今年剛剛結(jié)束的ESMO大會公布了KEYNOTE-024研究的5年OS隨訪數(shù)據(jù)，這也是第一個報道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的III期臨床研究。該隨訪研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗和化療的5年OS率分別為31.9%和16.3%，免疫治療組有三分之一的患者生存超過了5年。

我們再回顧對比以往已報道的帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的5年OS數(shù)據(jù)。

KEYNOTE-001研究是一項Ib期研究，是帕博利珠單抗的首個注冊臨床研究。在去年ASCO首次報道了該研究中帕博利珠單抗單藥治療晚期NSCLC的5年OS數(shù)據(jù)；結(jié)果顯示在初治患者中（PD-L1≥1%）5年總生存率為23.2%，PD-L1表達≥50%患者的5年生存率為29.6%；PD-L1表達

KEYNOTE-024研究中31.9%的5年OS與KEYNOTE 001研究高表達人群29.6%的5年OS數(shù)據(jù)基本保持一致。

KEYNOTE-024研究允許化療組進展的患者交叉至帕博利珠單抗組接受后線治療，化療組中有高達66%的患者在后線接受了PD-1/PD-L1抑制劑治療，我們也看到化療組患者的5年OS達到16.3%，高于既往化療患者5年OS僅有5%左右的歷史數(shù)據(jù)。這是因為KEYNOTE 024研究的化療組有三分之二的患者后續(xù)應(yīng)用了免疫治療，而16.3%的5年OS與既往報道免疫后線治療的5年OS數(shù)據(jù)基本一致。

隨著靶向治療和免疫治療在臨床的廣泛應(yīng)用，越來越多的患者可以獲得長期生存， 這些系統(tǒng)藥物治療讓肺癌成為了慢性病，推動肺癌治療進入一個慢性病管理時代。

今年8月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了肺癌治療的進展對人口死亡率的影響。美國SEER數(shù)據(jù)庫顯示在2013年~2016年間美國男性NSCLC患者的死亡率年均下降6.3%，降幅幾乎是2006年~2013年的一倍，女性也有類似的趨勢。

美國在2012年，NCCN推薦所有的非鱗NSCLC都應(yīng)接受基因檢測，靶向治療使驅(qū)動基因陽性的肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，這是美國近年肺癌死亡率持續(xù)下降的重要原因。從2015年開始免疫檢查點抑制劑在美國獲批使用，2016年以后免疫治療對NSCLC的生存影響十分顯著，相信未來隨著免疫治療的廣泛應(yīng)用，肺癌的死亡率下降水平將創(chuàng)新高。結(jié)合我國提出的健康中國戰(zhàn)略要在2030年進一步提升我國腫瘤患者五年生存率，而肺癌的發(fā)病率和死亡率在我國均位居所有惡性腫瘤首位，提高肺癌患者的長期生存就更具重要的歷史意義。

在欣喜地看到KEYNOTE-024研究長期生存結(jié)果后，對未來我們?nèi)杂懈嗥诖?/span>

PD-L1高表達的人群只占所有驅(qū)動基因陰性人群的三分之一左右，但是我們希望更多的患者能夠獲得長期生存。帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療方案已經(jīng)顯示可以讓PD-L1表達陰性和低表達的轉(zhuǎn)移性NSCLC人群（無論是鱗狀還是非鱗NSCLC）得到生存獲益，而目前NSCLC一線免疫聯(lián)合策略更是“百花齊放”。除了免疫聯(lián)合化療，免疫聯(lián)合抗血管及化療、雙免疫聯(lián)合治療、雙免疫聯(lián)合化療等策略都有望為患者帶來更多可選擇的治療方案。

期待未來免疫聯(lián)合治療方案帶來的5年OS數(shù)據(jù)可以讓更多的NSCLC患者獲得長期生存。

參考文獻：

1.Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy(chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51

2.Reck M，et al.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med,2016,375:1823-33