醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法學(xué)專(zhuān)欄｜生存分析：不僅僅分析PFS和OS，還能這樣做……

思想年代 2020-09-24

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眾所周知，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究工作中，統(tǒng)計(jì)學(xué)思維及分析貫穿于科學(xué)研究的整個(gè)過(guò)程，包括方案設(shè)計(jì)、分組調(diào)整、數(shù)據(jù)收集和分析過(guò)程。最終，研究的方法及分析質(zhì)量決定著產(chǎn)出文獻(xiàn)的學(xué)術(shù)質(zhì)量。相反，如果沒(méi)有高質(zhì)量的研究設(shè)計(jì)，沒(méi)有專(zhuān)業(yè)的臨床研究統(tǒng)計(jì)分析，那么很多臨床研究就難以提供高質(zhì)量的有效性證據(jù)和安全性數(shù)據(jù)，很可能使研究者和管理者的努力和辛苦付之東流。

為此，學(xué)術(shù)期刊作為科研共同體中的一個(gè)重要樞紐及組成部分，勢(shì)必應(yīng)匯集專(zhuān)家隊(duì)伍優(yōu)勢(shì)，做好把關(guān)、幫助甚至引導(dǎo)作者加強(qiáng)科研方法學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析能力的服務(wù)工作?；诖顺霭l(fā)點(diǎn)，2020年《腫瘤》雜志微信公眾號(hào)開(kāi)辟“醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法學(xué)”專(zhuān)欄，通過(guò)選擇國(guó)內(nèi)外優(yōu)秀的研究案例，以文獻(xiàn)分析的形式對(duì)其研究方法及統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容進(jìn)行解讀和推介，以便國(guó)內(nèi)作者及讀者學(xué)習(xí)參考。

專(zhuān)欄第5篇特邀浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室主任鄭衛(wèi)軍教授就國(guó)外醫(yī)學(xué)期刊Lancet Oncology和JAMA上發(fā)表的兩篇文獻(xiàn)為例，介紹生存分析法除了進(jìn)行傳統(tǒng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分析外，還能用于分析哪些臨床研究結(jié)局，以期為年輕的醫(yī)學(xué)生或研究者開(kāi)拓思路，靈活運(yùn)用生存分析法進(jìn)行研究結(jié)果分析。

生存分析：不僅僅分析PFS和OS，

還能這樣做……

鄭衛(wèi)軍

浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室

在臨床醫(yī)學(xué)或者公共衛(wèi)生研究中，慢性疾病特別是惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后分析一般不適用于通過(guò)治愈率和病死率等指標(biāo)來(lái)考核，因?yàn)槠錈o(wú)法在短時(shí)間內(nèi)明確判斷預(yù)后情況。為此，只能對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，統(tǒng)計(jì)一定時(shí)期后的生存或死亡情況以判斷診療效果。這樣的研究往往會(huì)產(chǎn)生帶有結(jié)局的生存時(shí)間資料，即time-to-event資料。在分析方法上，需要采用生存分析法。

相對(duì)于定量數(shù)據(jù)（均數(shù)）、定性數(shù)據(jù)（率）的比較，生存分析側(cè)重于過(guò)程性的研究。它利用患者的兩點(diǎn)信息即生存時(shí)間和生存率，進(jìn)行人群“死亡”速度的比較（更廣泛而言，它研究陽(yáng)性事件出現(xiàn)的速度），從而探討健康有關(guān)的病因、預(yù)后因素，以及臨床干預(yù)措施的效果。

生存分析在臨床上應(yīng)用范圍很廣，特別是腫瘤領(lǐng)域。臨床腫瘤醫(yī)生都熟知的兩個(gè)概念：無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）就是生存分析時(shí)涉及的兩個(gè)生存時(shí)間，即發(fā)生疾病進(jìn)展、死亡之前患者所經(jīng)歷的時(shí)間。通過(guò)比較患者的PFS或OS（或中位生存時(shí)間），并經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，得到P值和風(fēng)險(xiǎn)比（OR值，即“事件”發(fā)生速度的比值），研究者可以驗(yàn)證一項(xiàng)臨床研究措施是否可以顯著改善患者的生存狀況。

不過(guò)，大多數(shù)腫瘤領(lǐng)域?qū)W者對(duì)于生存時(shí)間的認(rèn)識(shí)往往局限于用PFS、OS等指標(biāo)反映腫瘤療效。然而實(shí)際上。在臨床研究領(lǐng)域，生存分析已經(jīng)擴(kuò)展到以往采用定量數(shù)據(jù)分析的很多領(lǐng)域，如生命質(zhì)量評(píng)分的比較可以采用t檢驗(yàn)或者協(xié)方差分析，甚至采用定性數(shù)據(jù)分析的研究領(lǐng)域，如有效率的比較采用卡方檢驗(yàn)或者CMH分層分析。

換言之，采用定量或者指標(biāo)作為主要結(jié)局的研究，在一定情況下，都可基于生存分析的理念進(jìn)行研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析。

本文以頂尖期刊Lancet Oncology和JAMA上的兩篇文獻(xiàn)為例，介紹生存分析的廣義應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。兩篇文章中，第一篇是與癌癥人群患者報(bào)告結(jié)局（patient-reported outcomes，PRO）有關(guān)的研究[1]，另外一篇是關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗(yàn)[2]。我們來(lái)看看，這兩項(xiàng)研究是如何利用生存分析法進(jìn)行臨床結(jié)局分析的。

文獻(xiàn)1：帕博利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的健康相關(guān)生命質(zhì)量結(jié)果

這是一項(xiàng)用帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療非小細(xì)胞肺癌的多中心、國(guó)際化、隨機(jī)、開(kāi)放性3期臨床試驗(yàn)（項(xiàng)目編號(hào)為KEYNOTE-024）。KEYNOTE-024項(xiàng)目主要探討帕博利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌的效果，其主要結(jié)局是PFS和OS。但這篇發(fā)表在Lancet Oncology上的論文卻是聚焦于帕博利珠單抗對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者生存質(zhì)量的影響，因此生存質(zhì)量是KEYNOTE 024研究的探索性終點(diǎn)。

該研究于2014—2015年，在16個(gè)國(guó)家的102個(gè)地點(diǎn)招募了未接受治療的IV期非小細(xì)胞肺癌患者。符合條件的患者被隨機(jī)分配為兩組（1 : 1）：試驗(yàn)組患者于每3周（共35個(gè)周期）接受一次帕博利珠單抗200 mg治療，對(duì)照組則接受常規(guī)化療。研究使用歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）的生活質(zhì)量問(wèn)卷核心30項(xiàng)（QLQ-C30）和EORTC生活質(zhì)量問(wèn)卷肺癌13項(xiàng)（QLQ-LC13）來(lái)比較兩組患者經(jīng)治療后的生存質(zhì)量差異。

簡(jiǎn)而言之，該研究比較了帕博利珠單抗和化療的效果，關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)是采用2種量表評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量。

一般情況下，生存質(zhì)量評(píng)分是定量數(shù)據(jù)，因此統(tǒng)計(jì)分析時(shí)常把干預(yù)后的評(píng)分或者干預(yù)前后程評(píng)分的差異作為結(jié)局指標(biāo)。但是在KEYNOTE-024項(xiàng)目中，作者對(duì)2個(gè)量表分別進(jìn)行如下處理：

對(duì)于QLQ-C30，作者計(jì)算了QLQ-C30評(píng)分從基線到第15周的變化；但是針對(duì) QLQ-LC13，作者沒(méi)有直接拿生存質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分來(lái)比較，而是比較分析咳嗽、胸痛和呼吸困難綜合癥狀?lèi)夯?jīng)歷的時(shí)間。綜合癥狀?lèi)夯傅氖牵号c基線得分相比，治療后QLQ-LC13評(píng)分降低了10分或以上。換言之，作者把QLQ-LC13進(jìn)行了“生存時(shí)間化”，首先計(jì)算QLQ-LC13評(píng)分的前后變化差值，接著鑒定生存結(jié)局（評(píng)分改變10個(gè)單位即視為陽(yáng)性事件，否則為陰性事件），計(jì)算患者發(fā)生病情惡化時(shí)所經(jīng)歷的時(shí)間（生存時(shí)間）。

如此一來(lái)，針對(duì)QLQ-C30，作者仍采用定量數(shù)據(jù)分析的方法，具體采用的是縱向數(shù)據(jù)分析模型；針對(duì)QLQ-LC13評(píng)分惡化時(shí)間，作者采用的是生存分析的方法，包括繪制Kaplan-Meier生存曲線圖、log-rank檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

最終，針對(duì)QLQ-LC13評(píng)分惡化時(shí)間，作者繪制出了生存曲線，計(jì)算了HR值和P值；結(jié)果顯示，與化療組相比，帕博利珠單抗可以延緩患者的綜合狀況惡化（HR＝0.66，95%CI為0.44～0.97，P＝0.029），如下圖所示。

小結(jié)：這篇論文采用了多樣化的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理。針對(duì)QLQ-LC13，本可直接采用與QLQ-C30相似的方式進(jìn)行定量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，但是文章改為采用生存分析的方法，結(jié)果直觀，令人眼前一亮，效果明顯。

文獻(xiàn)2：瑞德西韋治療危重型新冠肺炎的隨機(jī)雙盲對(duì)照多中心研究

該論文是來(lái)自中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)、發(fā)表于Lancet的一份隨機(jī)、雙盲、包含安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究是單獨(dú)使用瑞德西韋（Remdesivir）治療COVID-19患者，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果可靠。

為了評(píng)估瑞德西韋治療危重型COVID-19患者的療效和不良反應(yīng)，2020年2月6日至3月12日期間，該臨床試驗(yàn)共招募236名研究對(duì)象，所有患者的胸部影像學(xué)證實(shí)肺炎且氧飽和度低于94%。所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)治療，包括洛匹那韋-利托那韋、干擾素和激素治療。在此基礎(chǔ)上，他們被隨機(jī)分配為2組：治療試驗(yàn)組158人（瑞德西韋注射治療10 d），安慰劑對(duì)照組78人。研究主要結(jié)局是在治療28 d內(nèi)達(dá)到臨床改善的時(shí)間。

大多數(shù)研究中，對(duì)于治療COVID-19的主要結(jié)局，最常用的評(píng)價(jià)方法是等級(jí)法，即采用6等級(jí)患者嚴(yán)重程度量表來(lái)評(píng)價(jià)患者的臨床狀況。這6個(gè)等級(jí)分別是：（1）出院；（2）住院但不需吸氧；（3）住院需要吸氧；（4）住院接受無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣或者高通量吸氧；（5）體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）或者有創(chuàng)機(jī)械通氣；（6）死亡。一般來(lái)說(shuō)，針對(duì)等級(jí)資料的常規(guī)統(tǒng)計(jì)分析方法是秩和檢驗(yàn)和有序logistic回歸分析。然而，本文選擇采用的是生存分析方法。

首先，生存分析需要定義生存的終點(diǎn)“事件”。在該研究中，終點(diǎn)事件是，患者28 d內(nèi)癥狀評(píng)分降低至少2個(gè)等級(jí)，比如從5到3，或者從4到1。生存時(shí)間即是從隨機(jī)化開(kāi)始到終點(diǎn)事件發(fā)生所經(jīng)歷的天數(shù)。

通過(guò)上述操作，作者把分類(lèi)變量結(jié)局變成了生存時(shí)間結(jié)局，同樣采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行瑞德西韋組和安慰劑組之間的差異性分析，并采用Cox回歸分析模型計(jì)算HR值及95%CI區(qū)間。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋組平均改善時(shí)間為21 d，安慰劑組為23 d，兩組患者獲得臨床上改善的時(shí)間沒(méi)有明顯差異，或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank P＝0.24，HR＝1.23，95%CI為0.81～1.75），如下圖所示。

啟示及總結(jié)：

（1）臨床研究同一個(gè)測(cè)量指標(biāo)，可以轉(zhuǎn)為多個(gè)結(jié)局。例如，定量指標(biāo)的結(jié)局，如果該指標(biāo)在干預(yù)前也測(cè)量得到了相應(yīng)的基線值，那么實(shí)際上有多種方式可以計(jì)劃臨床研究結(jié)局。比如：以治療后指標(biāo)為主要結(jié)局指標(biāo)，以治療前后差值為結(jié)局指標(biāo)；以治療前后定量數(shù)據(jù)改變比例為結(jié)局指標(biāo)，以某一個(gè)界值將定量數(shù)據(jù)分為定性數(shù)據(jù)而作為結(jié)局指標(biāo)；以生存時(shí)間作為結(jié)局指標(biāo)。

（2）以生存時(shí)間資料作為結(jié)局有著明顯的優(yōu)勢(shì)。例如：它給研究帶來(lái)了便利性，研究者無(wú)需患者同時(shí)納入或者所有患者隨訪時(shí)間必須相同；給統(tǒng)計(jì)分析帶來(lái)了便利，統(tǒng)計(jì)師不再擔(dān)心部分研究對(duì)象的失訪；研究結(jié)果充滿更多的可能性，生存時(shí)間信息量更足，遠(yuǎn)高于定性數(shù)據(jù)結(jié)局；研究報(bào)告更直觀，生存曲線信息量大，一目了然，可以幫助讀者快速了解研究的核心結(jié)果。

（3）生存時(shí)間結(jié)局在一定程度上要求研究者投入大量精力與時(shí)間，但它提供了一種精準(zhǔn)隨訪的框架。很多定性研究的結(jié)局，只要報(bào)告一次隨訪結(jié)果即可，但獲取生存時(shí)間則要求更緊密地展開(kāi)隨訪。如此一來(lái)，臨床試驗(yàn)可顯著降低失訪，增強(qiáng)意向性治療分析結(jié)果的可靠性，從而促進(jìn)一項(xiàng)臨床研究的成功實(shí)施。

綜上，筆者認(rèn)為無(wú)論是腫瘤領(lǐng)域，還是其他臨床研究領(lǐng)域，都可以嘗試把醫(yī)學(xué)研究的結(jié)局進(jìn)行生存時(shí)間化，以更生動(dòng)地方式展現(xiàn)臨床試驗(yàn)的過(guò)程與效果。

（以上內(nèi)容為原創(chuàng)，僅供個(gè)人學(xué)習(xí)交流，轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。）

本欄目編輯：張俊彥

數(shù)字排版：黃林美

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