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作者單位：安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院輕型缺血性卒中（minor ischemic stroke，MIS）是指癥狀輕微，僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的缺血性卒中。在中國，每3個急性缺血性腦血管病患者中，就有1人是MIS。丹麥的一項前瞻性隊列研究表明MIS或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是最常見的缺血性腦動脈疾病，MIS所占比例高達35%，且3個月復發(fā)率高達19%。因此，本文對MIS的定義、病因及危險因素、病因?qū)W分型及病理生理機制、診治等進行綜述，尤其是治療方面，旨在引起人們重視，減少復發(fā)和致殘。1、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）定義2008年世界卒中日提出“小卒中，大麻煩”后，小卒中研究成為熱點。中國卒中學 會指南編寫組專家提出非致殘性缺血性腦血管事（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）以及高危非致殘性缺血性腦血管事件（high risk non-disabling ischemic cerebrovascular events，HR-NICE）概念，NICE指發(fā)病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件，其包括以下3類人群：（1）TIA；（2）MIS；（3）癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。存在下列情況之一者，視為 HR-NICE：（1）發(fā)病時間＜24h 的高危 TIA（ABCD2 評分≥4分）和MIS；（2）急性多發(fā)性腦梗死；（3）顱內(nèi)或顱外大動脈粥樣硬化性狹窄≥50%。HR-NICE中的MIS患者因癥狀較輕容易被忽視，但其早期復發(fā)進展為嚴重卒中的風險高于TIA，因此需要重點關注。不同研究對MIS 定義有不同觀點：NIHSS評分≤（3~11）分或改良Rankin評分（mRS）≤2分。MIS定義經(jīng)過系列演變，至今為止，尚無統(tǒng)一標準，即使高危非致殘性缺血性腦動脈事件診療指南也僅建議MIS定義為：NIHSS≤3或5分或MRS≤3分中的任意一種。而NIHSS定義MIS具有一定的局限性：（1）對椎基底動脈系統(tǒng)缺血評估不足，部分患者以頭暈、眩暈為主要癥狀，NIHSS評分為 0分，但急性期卒中復發(fā)風險可能很高；（2）NIHSS評分側重于左半球，相同梗死體積時，右半球梗死的NIHSS評分會小于左半球；（3）NIHSS可以是幾個亞項有較輕神經(jīng)功能缺損的疊加，也可以是一條亞項有嚴重神經(jīng)功能缺損，后者病情往往要重于前者。因此Fischer等認為“基線NIHSS每亞項得分都為0~1分，總分≤3分，意識評分必須為0分”來定義MIS能夠更好地反映病情嚴重程度及預后；（4）NIHSS 無法評價患者認知、抑郁等神經(jīng)功能缺損；（5）NIHSS的最大缺陷是無法反應顱內(nèi)外血管和腦組織灌注狀態(tài)，而這是再灌注治療的關鍵。由此可見，MIS定義精準化仍需更多高質(zhì)量臨床研究。鑒于NIHSS局限性，Torres-Mozqueda 等提出以波士頓急性缺血性卒中影像評分（Boston acute ischemic stroke imaging scale，BASIS）來定義MIS。如果非增強CT或磁共振彌散加權成像上有顯著梗死灶或者CT 血管造影（CTA）或磁共振血管成像（MRA）上有顱內(nèi)外大血管閉塞，則為重型缺血性卒中，余為MIS。此分型與NIHSS、ASPECTS相比，可以更好地預測 MIS預后，不僅適用于后循環(huán)梗死，而且可以直觀反映責任血管情況，為MIS超早期治療提供更合理的依據(jù)。MIS的主要病因為動脈粥樣硬化和玻璃樣變性。缺血性卒中可能有200余種危險因素，而MIS的危險因素主要包括高血壓病、糖尿病、高血脂等。近年發(fā)現(xiàn)的新型危險因素包括：高同型半胱氨酸血癥，葉酸、維生素B6及維生素B12缺乏；高尿酸血癥，糖化白蛋白、胱抑素C、腎小球濾過率、白蛋白肌酐比、蛋白尿增高；超敏C反應蛋白，白細胞介素、腫瘤壞死因子、脂蛋白相關磷脂酶A2升高，血沉增快；纖維蛋白原、D-二聚體增高；排便障礙；PM暴露（尤其是PM2.5）。其中，超敏C反應蛋白、脂蛋白相關磷脂酶A2增高、排便障礙還與MIS不良預后相關。炎癥反應與卒中的關系得到越來越多的重視，被認為是腦梗死的獨立危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，與非MIS患者相比，MIS發(fā)病年齡相對較輕、心房顫動發(fā)生率較低、責任血管狹窄程度較輕、側支循環(huán)建立情況差、初次梗死部位不同，且MIS患者的復發(fā)率高于非MIS患者。MIS中伴有心房顫動或頸內(nèi)動脈嚴重狹窄或閉塞的患者預后較差，遵醫(yī)囑服藥情況亦較差。由此可見，MIS是眾多危險因素共同作用的結果，隨著新型危險因素的不斷發(fā)現(xiàn)，需要對其進行深入探究，以明確其關聯(lián)強度和作用機制。此外，因MIS首次發(fā)病癥狀輕微容易被患者忽視，且復發(fā)率比非 MIS更高，但其服藥依從性卻較差，從而導致復發(fā)概率增加。對MIS進行病因?qū)W分型是判斷預后、指導治療、選擇二級預防方案的關鍵環(huán)節(jié)。國際上最廣泛使用的病因?qū)W分型系統(tǒng)為TOAST分型，按照此分型的系列研究表明：小動脈閉塞型卒中占比最高（占1/4~1/2），其次為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞等。至今為止，MIS早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生機制尚未明確，可能與持續(xù)低灌注狀態(tài)的缺血半暗帶有關，提示腦動脈狹窄導致不能建立有效的側支循環(huán)進而引起持續(xù)的缺血缺氧，最終導致MIS患者不良結局的發(fā)生。Mantero等認為，小動脈玻璃樣變主要存在于小動脈遠端，導致主要的病變類型為無癥狀性腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松；而小動脈粥樣硬化病變主要位于穿支動脈口，當斑塊破裂或血栓形成時發(fā)生穿支動脈阻塞，導致急性小動脈性腦梗死。以往影像學技術還無法直接觀察到小動脈病變，臨床上診斷小動脈性卒中 也存在不少困難。依據(jù)腔隙性腦梗死綜合征的臨床表現(xiàn)和影像學上＜15 mm腔隙性腦梗死灶表現(xiàn)來診斷小動脈病變時，易把一些大動脈粥樣硬化病因誤歸于小動脈病變，而小動脈病變導致的腔隙性腦梗死灶直徑也不一定＜15 mm，這也是一些MIS病因?qū)W臨床研究的局限性所在。近年來，隨著7.0T磁共振逐步進入臨床，其提供了數(shù)倍于傳統(tǒng)3.0T 磁共振的信噪比和空間分辨率，在神經(jīng)、血管等方面的診斷帶來新的突破性進展，這有可能為MIS小動脈閉塞型辨別提供重要價值。（1）符合2014年發(fā)布的《中國急性腦缺血性腦卒中診治指南》；（2）符合2016年發(fā)布的《高危非致殘性缺血性腦動脈事件診療指南》。目前，MIS的治療仍有較多爭議，尤其是靜脈溶栓方面。機械取栓、抗血小板聚集、抗凝等方面的研究也在不斷深入。臨床醫(yī)師以臨床標準決定MIS患者是否進行溶栓治療時，往往會低估病情嚴重性。這時，影像學檢查可以更直觀地顯示梗死程度、性質(zhì)、血管狀態(tài)以及癥狀背后的病理生理狀態(tài)，以彌補臨床標準的不足。影像學方法包括非增強CT、侵入性及非侵入性血管成像、多模式 CT和多模式磁共振等。循證醫(yī)學證據(jù)表明溶栓治療是當前急性缺血性卒中最有效的治療方法。但總溶栓率卻很低，將 MIS排除于溶栓治療之外是主要原因之一。MIS是否可以溶栓存在較大的爭議。一方面有學者贊同溶栓治療，認為溶栓治療可以改善血管再通率、降低早期致殘率且安全可行；另一方面有學者不贊同溶栓治療，認為MIS溶栓與否患者結局差異無統(tǒng)計學意義。PRISMS初步研究結果表明，溶栓與否結局差異無統(tǒng)計學意義，但重組組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）治療組有更高的癥狀性顱內(nèi)出血率。這項研究數(shù)據(jù)提示阿替普酶為致殘性卒中患者帶來的獲益，可能并不能拓展到?jīng)]有明顯殘疾的MIS患者身上。但該研究由于招募問題提前終止，且90 d結局評估時也有一些失訪病例，這些都限制了研究的效力。雖然非致殘性 MIS患者似乎不能從靜脈溶栓中獲益，但此研究結果不能外推到NIHSS為0～5分但伴明顯致殘性功能缺損的患者中。如果患者的卒中可能致殘，盡管NIHSS評分較低，仍考慮溶栓治療。TEMPO-2研究同樣是正在進行的一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、對照設計的溶栓研究，對比替奈普酶溶栓和非溶栓藥物效果，將于2021年結束。這2項研究的最終結果值得期待，或許會成為MIS超早期治療的里程碑。約2/3 MIS患者預后良好，若對MIS患者一律進行溶栓治療，讓預后良好的這部分患者承擔額外溶栓費用和出血風險，這并不是一項好的選擇。因此，若能理想地識別出具有預后不良風險的患者，再給予其溶栓治療，可能會有比較理想的獲益。這些患者包括：（1）顱內(nèi)外大血管閉塞；（2）急性期磁共振彌散加權成像顯示有相對較大梗死灶；（3）磁共振灌注成像顯示有較大低灌注區(qū)。目前國內(nèi)外指南均強調(diào)輕型致殘性卒中患者于發(fā)病3 h內(nèi)靜脈阿替普酶治療，而輕型非致殘性卒中的溶栓問題仍有待研究。2018年美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會急性缺血性卒中患者早期管理指南指出：符合阿替普酶靜脈溶栓指征的患者應接受阿替普酶溶栓治療，即使正在考慮血管內(nèi)治療。對于考慮進行機械取栓治療的患者，不應因靜脈溶栓后觀察患者臨床反應而延誤機械取栓。對于距最后正常時間 6~16 h 的前循環(huán)大血管閉塞患者，如果符合 DAWN 或 DEFUSE-3研究的其他標準，推薦進行機械取栓。對于最后已知正常時間在6~24 h的前循環(huán)大血管閉塞患者，建議進行CT灌注成像、磁共振彌散加權成像掃描或磁共振灌注成像，以協(xié)助選擇可以進行機械取栓治療的患者，但需嚴格符合顯示出治療獲益的隨機對照研究的影像學和其他標準。對于滿足以下標準的患者，應當進行可回收支架機械取栓：（1）卒中前MRS評分0~1分；（2）缺血性卒中由頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞引起；（3）年齡≥18歲；（4）NIHSS評分≥6分；（5）ASPECT評分≥6分；（6）發(fā)病6 h內(nèi)可開始治療（股動脈穿刺）。而卒中前MRS評分＞1分、ASPECT評分＜6分、NIHSS評分＜6分的大腦中動脈M2/3段閉塞、大腦前動脈、椎動脈、基底動脈、大腦后動脈閉塞的患者在發(fā)病6 h內(nèi)開始（股動脈穿刺）進行可回收支架機械取栓可能是合理的，但仍需要進一步的隨機試驗證實。機械取栓過程中及治療結束后的24 h內(nèi)，血壓控制在≤180/105 mmHg是合理的。對于無法溶取栓的患者，在24 h內(nèi)進行積極有效的抗血小板治療可以較大程度降低MIS進展。我國2014年抗血小板治療二級預防指南指出：24 h內(nèi)高復發(fā)風險的MIS（NHISS評分≤3分），應盡早給予阿司匹林（75～200 mg）聯(lián)合氯吡格雷（負荷劑量300 mg，每天75 mg）治療21d，此后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長期二級預防一線用藥 （Ⅰ級推薦，A類證據(jù)）。CHANCE研究表明，急性期給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療可以降低TIA和MIS患者 90 d內(nèi)復發(fā)風險和致殘性復發(fā)事件的發(fā)生率，不會增加患者的出血風險，且有可能使大動脈粥樣硬化型患者受益更大。2018年在線發(fā)表在新英格蘭雜志的POINT研究結果再次印證CHANCE方案——氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可顯著降低主要缺血性事件風險，為急性非致殘性腦血管患者帶來更多臨床獲益。相較于CHANCE研究納入患者為中國人群，POINT研究主要針對歐美人群且人種更加多樣化，盡管POINT研究中雙抗增加了出血風險，這可能與較高的首劑負荷劑量和雙抗治療時間長有關。POINT研究結果的重磅公布對改善 MIS 患者預后具有重要意義。此外，SOCRATES研究首次采用了替格瑞洛治療急性缺血性腦卒中或TIA患者，并將替格瑞洛治療的有效性和安全性與傳統(tǒng)的阿司匹林療法進行比較。結果顯示，對于發(fā)病在24 h 內(nèi)的TIA或非栓塞性缺血性卒中患者，與阿司匹林相比， 替格瑞洛未降低 90d 卒中、心肌梗死和死亡的聯(lián)合事件。與SOCRATES研究不同的是，PRINCE研究則對二級預防強化雙重抗血小板治療中不同P2Y12受體抑制劑的選擇進行了比較，該研究對臨床終點事件、不良反應的發(fā)生、血小板的基因檢測等都更加全面。其結果顯示，雖然替格瑞洛比氯吡格雷可明顯地降低血小板反應單位，但2組在降低卒中及復合終點事件方面比較差異無統(tǒng)計學意義。而且，替格瑞洛組出現(xiàn)更多的不良事件，導致患者停藥率升高。PRINCE研究結果具有深遠意義，為未來進行更大樣本的臨床觀察試驗奠定基礎。傳統(tǒng)觀念認為，不推薦常規(guī)抗凝治療改善缺血性卒中神經(jīng)功能的恢復和預防復發(fā)。2016年歐洲卒中學會發(fā)布的指南指出TOAST分型為心源性栓塞型MIS（NIHSS評分＜8分）患者3 d后可以抗凝治療。臨床一線醫(yī)師在實際工作中，考慮到抗凝劑引起顱內(nèi)出血風險較大，用藥較為謹慎。而維生素K拮抗劑（華法林等）在任何劑量并不比抗血小板治療更有效，中、高強度抗凝會增加顱內(nèi)出血風險。隨著新型抗凝劑（阿哌沙班、達比加群等）的出現(xiàn)，抗凝治療也有了新的方向。ADVANCE和TRANCE研究發(fā)現(xiàn)，直接凝血因子Ⅹa抑制劑阿哌沙班較華法林有較好的耐受性及較低的全身栓塞發(fā)生率、出血率和病死率。與阿司匹林相比有類似的主要出血風險和降低心房顫動患者卒中的發(fā)生率。阿哌沙班降低MIS早期復發(fā)風險作用仍不確定，需要進一步研究。此外，中國漢族人群VKORC11639G/A基因突變頻率在90%以上，攜帶A等位基因酶活性降低，需要的華法林劑量顯著低于VKORC1-1639G/A。CYP2C9基因有較多的遺傳多態(tài)性，在華法林劑量的個體差異中起到關鍵作用。結合VKORC1 CYP2C9基因多態(tài)性可預測華法林個體劑量差異的50%~60%。由此可見，可根據(jù)CYP2C9 VKORC1來確定華法林的初始劑量，并根據(jù)患者具體情況來調(diào)整患者藥物維持劑量。目前，臨床仍缺乏抗凝劑在缺血性卒中長期二級預防過程中癥狀性出血發(fā)生率的相關研究，因此需要更多臨床研究進一步探究。Essen卒中風險分層量表（Essen stroke risk score，ESRS）是一個簡便、易于臨床操作的9分量表，該量表來源于氯吡格雷與阿司匹林對比用于缺血事件高?；颊叩膰H多中心隨機雙盲試驗（CAPRIE研究）。CAPRIE研究表明，隨著ESRS評分增高，MIS復發(fā)風險增加，ESRS評分≥3分的患者，年卒中復發(fā)風險＞4%，氯吡格雷效果優(yōu)于阿司匹林。研究表明，隨著卒中預測工具-II（stroke prognostic instrument-II，SPI-II）量表評分的增加，卒中復發(fā)或死亡的風險增高，并且SPI-II量表可以較好地評估MIS患者卒中復發(fā)風險。此外，Knoflach等發(fā)現(xiàn)，ABCD2、ABCD3-I評分對預測TIA后MIS短期及長期卒中復發(fā)風險有重要價值，且C、D、I是最重要的評估因素。尤其是ABCD3-I評分量表在ABCD2評分量表基礎上加上影像學和血管的檢測，更加趨向于組織和時間的概念，可以更好地預測MIS轉歸。因此臨床一線醫(yī)師遇到MIS患者不可輕易放過，并可結合ABCD2、ABCD3-I評分快速判斷其復發(fā)情況，及早干預。MIS 90 d 內(nèi)卒中復發(fā)風險為 10%~19%（平均 15%），急性缺血性卒中90 d內(nèi)復發(fā)風險為2%~7%（平均5 %），顯著低于MIS。MIS雖然名為“輕型”，但其復發(fā)風險較高，預后問題應引起重視。研究顯示MIS預后并不樂觀，1/4~1/2患者于發(fā)病90 d時仍遺留不同程度的殘疾。綜上所述，由于MIS發(fā)病時臨床癥狀較輕，極易受到忽視，但其復發(fā)率卻并不低于非MIS，且患者服藥依從性差，這給MIS的防治帶來巨大困難。截止目前，MIS發(fā)病急性期是否需要進行靜脈溶栓、溶栓劑量大小以及不同抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、替格瑞洛）不同劑量對于降低MIS復發(fā)率等問題仍存在較大爭議，相對而言，MIS是亟待治療的急癥。因此需要盡快開展高質(zhì)量臨床研究以全面評估MIS的發(fā)病危險因素、發(fā)病機制以及各種治療方法的獲益-風險比，以最大程度讓MIS患者盡快接受更合理地治療。 中國卒中學會學術年會（CSA）暨天壇國際腦血管病會議（TISC)
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