《StatPearls [Internet]》2020年6月23日在線發(fā)表美國Rochester General Hospital的Mohammad Ammad Ud Din和University of Cincinnati Medical Center的Hira Shaikh.撰寫的綜述《腺樣囊腺癌Cancer, Adenoid Cystic》。

前言

腺樣囊性癌(Adenoid cystic carcinoma，ACC)是起自分泌腺的罕見惡性腫瘤，最常見累及唾液腺（the salivary glands）。它約占頭頸部所有惡性腫瘤的1%。它是小唾液腺（the minor salivary glands）最常見的腫瘤，也是大唾液腺（the major salivary glands）第二常見的腫瘤?？偟膩碚f，它占所有唾液腺腫瘤的10%。與其他惡性腫瘤相比，這種腫瘤通常生長緩慢，有侵襲周圍神經(jīng)和血行播散到遠(yuǎn)處器官的傾向，最常見于老年人。由于[其罕見性，關(guān)于誘發(fā)危險(xiǎn)因素（the predisposing risk factors）和疾病晚期患者管理的數(shù)據(jù)有限。

病因

由于這種惡性腫瘤的低患病率，很少有以單中心人群為基礎(chǔ)的關(guān)于其病因?qū)W的研究數(shù)據(jù)。與鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌（squamous and basal cell carcinoma）等頭頸部癌不同，吸煙和飲酒并沒有被認(rèn)為是腺樣囊腺癌（ACC）發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素。在對80多個ACC基因組進(jìn)行染色體分析和測序的過程中發(fā)現(xiàn)了幾種基因突變，年齡是一個獨(dú)立的誘發(fā)危險(xiǎn)因素。

流行病學(xué)

腺樣囊腺癌（ACC）在女性中略占優(yōu)勢(60% 相比 40%)，總體年齡調(diào)整率為每10萬人4.5例。雖然它主要起源于唾液腺的分泌細(xì)胞，但也可起源于其他部位，如硬腭（ the hard palate）、鼻咽（nasopharynx）、淚腺（lacrimal glands）、舌頭（ tongue）以及外耳道（the external auditory canal.）。除了頭頸部，也有起自乳腺腺體、生殖產(chǎn)道、皮膚和氣管（the breast, reproductive tract, skin, and trachea）的ACC的病例報(bào)道。惡性腫瘤以老年人為主，頭頸部腺樣囊腺癌(ACC)的發(fā)病率最高見于50- 60歲。

病理生理學(xué)

由于腺樣囊腺癌（ACC）的罕見性，其病理生理是一個研究不足的領(lǐng)域。很少有關(guān)于分子發(fā)病機(jī)制的研究提供了導(dǎo)致這種癌癥的細(xì)胞增殖失調(diào)相關(guān)基因的重要信息。在腫瘤細(xì)胞中可見特異性染色體片段的非隨機(jī)缺失或獲得，尤其是最常見的染色體1p35-36的缺失，這可能是ACC特異性染色體特征。另一種是在85%以上的ACC腫瘤中發(fā)現(xiàn)的ACC特有的染色體異常是6q 和 9p間的染色體易位。這種易位產(chǎn)生MYB:NFIB基因融合，導(dǎo)致MYB癌蛋白過表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。這提示MYB失調(diào)在ACC的發(fā)病機(jī)制和增殖中起關(guān)鍵作用。有意思的是，在其他癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的重要癌基因和抑癌基因，如p53抑癌基因、RAS和PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)生長因子信號蛋白在這些腫瘤中很少發(fā)生改變。關(guān)于ACC相關(guān)的特異性突變?nèi)杂泻芏?/span>尚待了解，因?yàn)樘貏e是在疾病晚期患者中，它們將為新的靶向免疫治療鋪平道路。

組織病理學(xué)

腺樣囊腺癌（ACC）最初被Billroth命名為“圓筒狀瘤（cylindroma）”，他在1859年首次對其進(jìn)行了描述，原因是腫瘤細(xì)胞在透明基質(zhì)中（the hyaline stroma）呈圓柱形排列（cylindrical arrangement）。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核呈角狀深染（ angulated hyperchromatic nuclei ），細(xì)胞質(zhì)很少，通常透明或嗜酸性（ clear or eosinophilic）。

腺樣囊腺癌（ACC）有三種不同的組織學(xué)類型:可見不同程度的管型、篩型和實(shí)性型（: tubular, cribriform, and solid），通常是混合的，最常見的是篩型亞型。它的名字來源于散布在基底細(xì)胞小島之間的多個大小不一的囊狀空間。這些囊不是真正的囊腫，因?yàn)樗鼈儾淮碚嬲南俟芮?，而是與周圍的間質(zhì)毗鄰。在管型結(jié)構(gòu)中，惡性細(xì)胞的管型巢位于周圍透明基質(zhì)中。實(shí)性亞型中，基底細(xì)胞呈實(shí)性片狀排列，常具有明顯的有絲分裂活性和中央壞死。免疫組化對ACC的診斷有很大的幫助，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞平滑肌肌動蛋白，S100, vimentin（波形蛋白），以及MYB和CD 117(受體酪氨酸激酶c-KIT)染色陽性的，有助于與其他腫瘤相鑒別。實(shí)性成分的貢獻(xiàn)是腫瘤進(jìn)襲性（aggressive）的一個因素。分級策略用于描述組織學(xué)。實(shí)性部分占比越高，級別越高，而1級腫瘤多為管型或篩型區(qū)域。

病史和體檢

長期無癥狀的腺樣囊腺癌（ACC）臨床病程可能導(dǎo)致就醫(yī)延遲。ACC通常是局部侵襲性的，但也可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ACC最常見的表現(xiàn)是在頭部和頸部緩慢生長的硬的無痛性腫脹（ hard painless swelling），盡管疼痛和感覺異常并不少見，因?yàn)槟[瘤以浸潤神經(jīng)周圍而惡名昭著（is notorious for perineural infiltration ），腮腺腫瘤累及神經(jīng)周圍的發(fā)生率最高（the highest rates of perineural involvement seen in tumors arising from the parotid gland.）。

臨床表現(xiàn)取決于原發(fā)腫瘤的位置和神經(jīng)受浸潤情況。例如，在鼻咽腫瘤的情況下，可見頻繁的鼻衄（epistaxis）和加重的鼻狹窄（worsening nasal stenosis）伴咽鼓管功能障礙（dysfunction of the eustachian tube）。起源于顱底附近的腫瘤可引起眼部運(yùn)動障礙（ocular dysmotility）和顱神經(jīng)癱瘓（cranial nerve palsies），累及顱神經(jīng)IX、X、XI和XII（舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、副神經(jīng)和舌下神經(jīng)）。還有Horner綜合征病例的報(bào)告。超過三分之一的患者進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性疾病。血行播散最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，其次是骨和肝臟。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移很少發(fā)生，但通常顱內(nèi)疾病是由腫瘤直接延伸或沿顱神經(jīng)浸潤引起的。

評估

影像學(xué)檢查如計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)是幫助描繪原發(fā)腫瘤擴(kuò)展和分期目的的影像學(xué)選擇。需要對腫瘤進(jìn)行活檢以明確診斷，典型的組織學(xué)特征以及平滑肌肌動蛋白、S100、波形蛋白等免疫組織化學(xué)標(biāo)志物以及MYB和cd117 (c-kit)可證實(shí)診斷。

治療/管理

如果可能的話，手術(shù)完全切除腫瘤是治療的主要手段。對于局限性頭頸部腺樣囊腺癌（ACC），應(yīng)注意避免相鄰區(qū)域的神經(jīng)組織意外切斷，并確保手術(shù)邊緣清潔。在疾病擴(kuò)散到頸部淋巴結(jié)的患者，改良根治性頸部清掃術(shù)是首選途徑。然而，盡管有良好的手術(shù)技術(shù)，5 - 10年的復(fù)發(fā)率約為75%。手術(shù)切除的患者，有陽性邊緣，神經(jīng)周圍侵襲，和陽性淋巴結(jié)，預(yù)后差。雖然目前尚無明確的指南，但大多數(shù)中心傾向對存在不良預(yù)后因素的情況的患者進(jìn)行術(shù)后放療，因?yàn)橛醒芯勘砻?，放療與單純手術(shù)切除相比，可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率。術(shù)后放射治療是否能提高生存率仍有爭議，因?yàn)榻?/span>50%的病例5年后仍有惡性腫瘤復(fù)發(fā)，且需要長期隨訪的證據(jù)令人困惑。此外，放療可防止局部復(fù)發(fā)，但患者可在放療野以外的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。盡管缺乏明確的數(shù)據(jù)，對于中度或高級別腺樣囊腺癌（ACC）或手術(shù)切緣陽性的任何級別腫瘤，建議進(jìn)行術(shù)后放療至60 Gy或以上。有不可切除的腫瘤的患者通常接受放射治療，包括或不包括全身治療，但效果較差。

鑒別診斷

根據(jù)腫瘤的位置，鑒別診斷包括病變器官的惡性和良性腫瘤。如果原發(fā)腫瘤位于頭頸部，特別是大唾液腺，重要的鑒別診斷包括多形性腺瘤、多形性腺癌、基底細(xì)胞癌或粘液表皮樣癌（pleomorphic adenoma, polymorphic adenocarcinoma, basaloid carcinoma, or mucoepidermoid carcinoma）。

內(nèi)科腫瘤學(xué)

由于腺樣囊腺癌（ACCs）的轉(zhuǎn)換率不高，全身化療一般不能帶來好處，因此標(biāo)準(zhǔn)的化療方案不屬于ACCs治療的一部分。然而，對于有癥狀的轉(zhuǎn)移性疾病、復(fù)發(fā)性疾病或不適合手術(shù)的快速進(jìn)展的腫瘤患者，共識仍然是保留化療作為姑息目的。研究也進(jìn)行了可能的分子靶點(diǎn)的免疫療法，但結(jié)果一直令人失望。臨床試驗(yàn)將c-KIT (ACCs的癌受體過表達(dá))作為c-KIT抑制劑伊馬替尼的潛在靶點(diǎn)，結(jié)果令人失望。同樣，靶向EGFR和HER-2受體家族的藥物也沒有顯示任何臨床療效。然而,最近II期試驗(yàn)觀察酪氨酸激酶抑制劑阿普替尼（axitinib）治療無法治愈的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性ACC 顯示66.7%的患者腫瘤縮小，且9.1%的患者有局部反應(yīng)，表明4q12放大ACCs患者可能受益于酪氨酸激酶抑制劑。經(jīng)FDA批準(zhǔn)，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤無其他可用選擇的情況下，應(yīng)考慮使用拉羅替尼（larotrectinib）等NTRK抑制劑治療NTRK突變。

預(yù)后

腺樣囊腺癌（ACCs）一般預(yù)后良好，5年生存率約為75%，但10年生存率急劇下降至20%。與預(yù)后不良相關(guān)的特征包括原發(fā)腫瘤的大小為4厘米，組織學(xué)形態(tài)為實(shí)性亞型。其他特征如神經(jīng)周圍侵襲和骨質(zhì)侵襲也與不良結(jié)局和死亡率增加有關(guān)。遺憾的是，由于腫瘤主要發(fā)源于頭頸部，由于腫瘤周圍有神經(jīng)血管束（ neurovascular bundles），有時完全切除腫瘤并不是沒有并發(fā)癥，大大增加了局部復(fù)發(fā)的機(jī)會。

并發(fā)癥

根據(jù)腫瘤起源的區(qū)域不同，特別是若其累及到面神經(jīng)，可能會引起諸如面部疼痛和面癱等并發(fā)癥。除了在腫瘤切除過程中出現(xiàn)的術(shù)中手術(shù)并發(fā)癥外，最常見的并發(fā)癥是惡性腫瘤的復(fù)發(fā)，這種惡性腫瘤更常見于伴有淋巴血管浸潤和/或淋巴結(jié)陽性狀態(tài)的體積龐大（large，bulky）的腫瘤患者。此外，即使在ACC早期被診斷并切除的患者中，也存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)，特別是年齡>45歲、淋巴結(jié)受累和組織學(xué)上有高級別實(shí)性亞型特征的患者。

勸誡和患者教育（Deterrence and Patient Education）

診斷后，應(yīng)勸誡患者認(rèn)識到腫瘤生長緩慢和具有的局部進(jìn)襲性性質(zhì)。治療取決于所處的階段，但在很大程度上涉及到手術(shù)切除，然后在存在高風(fēng)險(xiǎn)特征時進(jìn)行放射治療。然而，即使是在初次手術(shù)后5年以上，也應(yīng)告知患者惡性腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，因此應(yīng)加強(qiáng)定期醫(yī)學(xué)隨訪。

強(qiáng)化醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的成果

緩慢的生長動力學(xué)和罕見的情況，往往阻礙了對腺樣囊腺癌（ACC）的早期診斷。雖然治療主要是外科手術(shù)，但重要的是要咨詢由放射影像科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生和內(nèi)科腫瘤科醫(yī)生組成的跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)，以便為患者量身定制最好的治療方案。放射影像科醫(yī)師在研究影像學(xué)分期方面起著關(guān)鍵作用，這對決定手術(shù)技術(shù)至關(guān)重要。放射腫瘤學(xué)科醫(yī)生可以權(quán)衡術(shù)后放射治療的好處，這在病人的整體管理中起著至關(guān)重要的作用。最后，雖然在局限性ACC的治療中全身化療沒有明確的作用，但對不能手術(shù)切除、復(fù)發(fā)和有轉(zhuǎn)移的患者，化療和靶向藥物是唯一的選擇。因此，也建議咨詢腫瘤內(nèi)科。雖然對于ACC的全面管理沒有嚴(yán)格的指導(dǎo)方針，但多學(xué)科的方法可以改善預(yù)后和生活質(zhì)量。[循證2級]。