撰文：nagashi

一篇發(fā)表在Cell Reports上的新研究發(fā)現(xiàn)，缺氧條件導(dǎo)致原本呈聚集狀態(tài)的腫瘤組織發(fā)生分離和擴(kuò)散。研究人員表示，開發(fā)減少腫瘤內(nèi)缺氧的治療方案可能為鈍化患者的腫瘤轉(zhuǎn)移帶來新的機(jī)會(huì)！

轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，是許多晚期癌癥的表現(xiàn)之一，同時(shí)也是最難以治愈的情況。屆時(shí)，患者的癌細(xì)胞的附著能力下降甚至完全喪失，與此同時(shí)，其遷移能力增強(qiáng)，導(dǎo)致癌細(xì)胞從原生部位隨血液或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到其他身體部位，形成新的腫瘤。

更可怕的是，在這種情況下，患者就如同被宣判死刑，幾乎無法治愈。

先前有研究表明，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）是腫瘤轉(zhuǎn)移的來源——循環(huán)腫瘤細(xì)胞從腫瘤中脫落并隨著血液循環(huán)。然而，在此之前，有關(guān)引發(fā)原發(fā)癌病變中循環(huán)腫瘤細(xì)胞脫落的具體機(jī)制尚未完全清楚。

近日，瑞士巴塞爾大學(xué)癌癥轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)室NicolaAceto等人在Cell子刊Cell Reports上發(fā)表了題為：Hypoxia Triggers the Intravasation of Clustered Circulating Tumor Cells的研究論文【1】。

這項(xiàng)研究表明腫瘤內(nèi)缺氧導(dǎo)致高轉(zhuǎn)移能力的聚集性循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的形成。因此，采用促血管生成治療方案可以有效預(yù)防循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）團(tuán)簇的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

缺氧會(huì)激活腫瘤組織中一種名為HIF1（缺氧誘導(dǎo)因子）的基因，其表達(dá)產(chǎn)物可以降低乃至關(guān)閉線粒體中的耗氧過程，尤其是氧化磷酸化，從而使得糖酵解成為癌細(xì)胞主要的能量產(chǎn)生方式。

2019年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，正是頒發(fā)給了發(fā)現(xiàn)HIF1 通路的三位奠基人。

Cell Reports的這項(xiàng)研究中，研究人員在一個(gè)乳腺癌的小鼠模型中分析了腫瘤內(nèi)的氧氣供應(yīng)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的分離以及它們的分子和細(xì)胞生物學(xué)特性。

本研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原理圖

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)沿著癌癥進(jìn)展動(dòng)態(tài)標(biāo)記乳腺癌細(xì)胞時(shí)，我們觀察到大多數(shù)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）團(tuán)簇處于缺氧狀態(tài)，而單個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）大部分處于常氧狀態(tài)。

研究團(tuán)隊(duì)在血管相對(duì)較少的腫瘤區(qū)域發(fā)現(xiàn)了缺氧的癌細(xì)胞。隨后，研究者對(duì)分離出的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）團(tuán)簇進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)它們也存在缺氧的情況。因此，他們推測(cè)，如果癌細(xì)胞沒有得到足夠的氧氣，那么它們就會(huì)離開腫瘤組織，并轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到其他地方。

對(duì)此，該研究的通訊作者NicolaAceto解釋道：“這就好像在一個(gè)小空間里擠了太多的人，那么，一些人就會(huì)去外面呼吸新鮮空氣。”

動(dòng)態(tài)標(biāo)記低氧CTCs并評(píng)估其轉(zhuǎn)移潛力

進(jìn)一步的觀察顯示，與正常氧含量的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）團(tuán)簇相比，缺氧的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）團(tuán)簇的轉(zhuǎn)移速度更快，這極大地縮短了小鼠的生存時(shí)間。

值得注意的是，該研究還發(fā)現(xiàn)靶向抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可以導(dǎo)致原發(fā)性腫瘤的收縮，但與此同時(shí)，它也增加了腫瘤內(nèi)的缺氧環(huán)境，誘發(fā)更多的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）團(tuán)簇脫落和轉(zhuǎn)移形成。相反，促血管生成治療將增加原發(fā)腫瘤的大小，但它也顯著抑制了循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）團(tuán)簇的形成和轉(zhuǎn)移。

這看起來是一個(gè)十分矛盾的結(jié)果，如果給予腫瘤足夠的氧氣，癌細(xì)胞就沒有理由轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。但在另一方面，足夠的氧將加速原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)。

VEGFA靶向增加CTC團(tuán)簇脫落和轉(zhuǎn)移形成

但不管怎么說，新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)代表著人類距離攻克癌癥又近了一步！NicolaAceto團(tuán)隊(duì)表示，接下來將期待這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到不同特征的腫瘤患者的臨床治療中，這將指導(dǎo)更先進(jìn)、更有效的腫瘤治療藥物及治療方案的開發(fā)。

NicolaAceto等總結(jié)道：“我們推測(cè)，以減少腫瘤內(nèi)缺氧為目標(biāo)的治療，無論是單獨(dú)治療還是與抗癌藥物聯(lián)合治療，都可能提供一個(gè)新的機(jī)會(huì)來鈍化乳腺癌患者乃至其他類型癌癥的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散?！?/p>

此外，2019年11月，美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature Communications雜志上發(fā)表了一篇題為：Fate-mapping post-hypoxic tumor cells reveals a ROS-resistant phenotype that promotes metastasis的研究論文【2】。

該研究表明，在體內(nèi)經(jīng)歷腫瘤內(nèi)缺氧的細(xì)胞與體外暴露于缺氧環(huán)境的細(xì)胞具有不同的基因表達(dá)模式，暴露于慢性低氧環(huán)境賦予癌細(xì)胞更強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移和ROS耐藥的表型，從而在促進(jìn)其存活，并更可能擴(kuò)散到身體的其他部位。

總的來說，這兩項(xiàng)研究均表明，腫瘤內(nèi)的缺氧是導(dǎo)致癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的元兇，而“加氧治療”則可能成為治療轉(zhuǎn)移性癌癥的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)：

1、https:///10.1016/j.celrep.2020.108105

2、https://www./articles/s41467-019-12412-1