近年來(lái)，被稱(chēng)為“第四種療法”的免疫治療是國(guó)內(nèi)外腫瘤治療研究領(lǐng)域的絕對(duì)熱點(diǎn)，可以稱(chēng)之為一次革命性的突破。但是說(shuō)到免疫治療，大多數(shù)人可能首先想到的是PD-1/PD-L1抗體，K藥、O藥等，還有經(jīng)常跟大家科普到的CAR-T療法。但目前，大多數(shù)免疫治療對(duì)非實(shí)體腫瘤更為有效。

今天，要跟大家分享的一種免疫療法，竟然在實(shí)體瘤的治療上表現(xiàn)出優(yōu)秀的臨床結(jié)果，這就是：腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）療法。因?yàn)樗喟┌Y患者有了治愈的希望。

TILs療法，簡(jiǎn)單點(diǎn)講就是將手術(shù)切除的腫瘤組織中的淋巴細(xì)胞分離純化，挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細(xì)胞，擴(kuò)增活化后回輸。這類(lèi)療法擁有30多年的歷史，最早用于惡性黑色素瘤，近年來(lái)在乳腺癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、宮頸癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中都體現(xiàn)出不俗的療效。

乳腺癌：TILs療法讓生存期僅剩3個(gè)月的患者重獲新生

2015年，49歲的Judy Perkins 是一名ER+/HER-晚期乳腺癌患者，接受過(guò)化療、內(nèi)分泌等標(biāo)準(zhǔn)治療，但是全部耐藥，全身多處轉(zhuǎn)移。

鑒于病情較嚴(yán)重，已經(jīng)沒(méi)有辦法通過(guò)常規(guī)的方法治療，所以醫(yī)生預(yù)測(cè)，她最多只能活3個(gè)月。早在此前，她曾經(jīng)也接受過(guò)免疫治療的臨床試驗(yàn)。

研究人員們?cè)谒哪[瘤里尋找到了腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞。在分離出這些免疫細(xì)胞后，科學(xué)家們決定對(duì)它們進(jìn)行大量擴(kuò)增，再輸回到患者體內(nèi)。

一周過(guò)后，Judy Perkins感覺(jué)自己的身體起了明顯的變化。比如她長(zhǎng)在胸部的腫瘤，感覺(jué)逐漸縮小。又過(guò)了一兩周，胸腔內(nèi)的腫瘤蕩然無(wú)存。

結(jié)直腸癌：1400億個(gè)免疫細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)打敗7個(gè)腫瘤病灶

2013年，席琳·瑞安（Celine Ryan）不幸患上結(jié)腸癌，在接受放療與化療之后癌癥還是不斷復(fù)發(fā)，并且癌細(xì)胞又結(jié)腸轉(zhuǎn)移到肺部，長(zhǎng)出了7個(gè)腫瘤。在走投無(wú)路的情況下，席琳參與到了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，負(fù)責(zé)此次臨床試驗(yàn)的，是全球知名的腫瘤學(xué)家Steven Rosenberg教授。

研究人員從她的體內(nèi)選擇了一組免疫活性較高的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。最后，研究人員將一千億個(gè)體外培養(yǎng)好的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞注射進(jìn)了席琳體內(nèi)，讓這些腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞去對(duì)抗癌細(xì)胞。

在隨后的9個(gè)月中，席琳肺部的7個(gè)腫瘤中，有6個(gè)明顯縮小，并最終消失。最后一個(gè)對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)的腫瘤則通過(guò)手術(shù)被醫(yī)生切除。如今，她的體內(nèi)已經(jīng)檢測(cè)不到任何癌細(xì)胞了。

膽管癌：首位接受TIL療法的超級(jí)幸存者已成功跨過(guò)10年

2009年對(duì)于Melinda Bachini來(lái)說(shuō)終生難忘，就在兒子14歲生日的當(dāng)天，她竟被診斷出患有罕見(jiàn)的膽管癌。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Dr. Steven Rosenberg 博士很不幸地告訴她生存期只有幾個(gè)月時(shí)，她的心情猶如掉進(jìn)冰窟里。然而人生總是會(huì)經(jīng)歷大起大落，神奇的是，她現(xiàn)在不僅從6個(gè)孩子的母親晉升為祖母，更是成為了晚期膽管癌超過(guò)十年的幸存者！

這一幸事全都得益于她參加了美國(guó)Dr. Steven Rosenberg團(tuán)隊(duì)研發(fā)的最新的免疫療法的臨床試驗(yàn)，在試驗(yàn)中研究團(tuán)隊(duì)采用高度個(gè)性化的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞TILS療法治愈了Melinda Bachini的腫瘤，這個(gè)重大突破被報(bào)道在《Science》雜志上，她的抗癌經(jīng)歷也給無(wú)數(shù)患者帶來(lái)了信心。

黑色素瘤：疾病控制率達(dá)80%，Lifileucel對(duì)抗腫瘤絕不手軟！

【早年研究】

2011年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊《Clinical cancer research》上發(fā)表了關(guān)于TILs療法治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的2期臨床研究數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，TILs治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56％，完全緩解率（CR）高達(dá)24％。

此項(xiàng)研究表明，浸潤(rùn)腫瘤的免疫細(xì)胞數(shù)量與患者的生存機(jī)會(huì)成正比。黑色素瘤是具有相對(duì)高的突變負(fù)荷的癌癥之一，腫瘤被這些免疫細(xì)胞潤(rùn)，參與早期試驗(yàn)的一些患者對(duì)這種療法的反應(yīng)持續(xù)了十多年。

【近期熱點(diǎn)】

在今年的ASCO會(huì)議上，基于TILS細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結(jié)果，再次引起了轟動(dòng)。

何謂Lifileucel療法？

Lifileucel（LN-144）是由Iovance公司研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的專(zhuān)門(mén)針對(duì)黑色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細(xì)胞的過(guò)繼性細(xì)胞療法（ACT）。

C-144-01是一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，招募66例已被診斷患有IIIc期或IV期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者。患者的特點(diǎn)均為至少接受3~4種全身性治療失敗后的患者，同時(shí)還接受過(guò)PD-1抑制劑治療。其中80%的患者接受過(guò)CTLA-4抑制劑治療，23%的患者接受過(guò)BRAF/MEK抑制劑組合治療。

該臨床試驗(yàn)旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（幫助患者延長(zhǎng)壽命和/或減緩癌癥進(jìn)展）。

亮眼數(shù)據(jù)：

1.疾病控制率（DCR）高達(dá)80.3％；

2.客觀緩解率（ORR）達(dá)到36.4%；

3.中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.8個(gè)月，未達(dá)到中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間。

4.需要特別提出的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說(shuō)明對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)效的患者仍能獲益于TIL療法。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)：

這些患者基本上是臨床上用盡了治療方案，步入極晚期的患者，還有44%的患者甚至存在肝或腦轉(zhuǎn)移。

這款TILs療法的效果真的令人驚喜，尤其適用于使用PD-1治療后發(fā)生進(jìn)展，且無(wú)更好的治療選擇的患者。

【典型病例】

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移，在接受TILs療法后一個(gè)月病灶明顯縮小，治療6個(gè)月達(dá)到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態(tài)，并且體內(nèi)持續(xù)存在腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞。

肺癌：開(kāi)啟長(zhǎng)生存期，TIL療法給PD-1耐藥患者帶來(lái)曙光

近些年來(lái)靶向治療和免疫治療的發(fā)展，讓發(fā)病率和死亡率居于首位的肺癌日漸趨于慢病化。尤其是在PD-1發(fā)生耐藥后，很多患者通常覺(jué)得恐慌和害怕。

在今年舉行的AACR會(huì)議上，一項(xiàng)由美國(guó)知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）開(kāi)展的基于TIL細(xì)胞治療的Ⅰ期臨床結(jié)果公布：

這項(xiàng)試驗(yàn)共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評(píng)估。在平均隨訪(fǎng)1.4年時(shí)，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，并且已超過(guò)一年。另一名患者的緩解即將得到確認(rèn)。

大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時(shí)，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

因此，在PD-1治療后，TILs療法仍具有令晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌達(dá)到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續(xù)續(xù)航！

宮頸癌：疾病控制率89%！LN-145療法獲FDA突破性療法稱(chēng)號(hào)！

2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時(shí)間問(wèn)題，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來(lái)巨大的生存獲益。

FDA此次授予是基于正在進(jìn)行的第二階段innovaTIL-04(C-145-04)積極的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，摘要數(shù)據(jù)顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應(yīng)率(ORR)為44%。

在2019年2月4日的數(shù)據(jù)截止時(shí)，有27名可評(píng)估的患者。

　　結(jié)果顯示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全應(yīng)答，9名部分應(yīng)答和2個(gè)未確認(rèn)的部分應(yīng)答;

　　2、疾病控制率為89%;

　　3、中位隨訪(fǎng)時(shí)間為3.5個(gè)月，12例患者中有11例持續(xù)應(yīng)答;

　　4、沒(méi)有任何嚴(yán)重的副作用發(fā)生。

5、疾病控制率89%!首個(gè)迎戰(zhàn)實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法獲FDA突破性療法稱(chēng)號(hào)!

量身定制，TILs療法精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞

除了上述提到的重要癌種外，TILs療法還在頭頸鱗狀細(xì)胞癌、肺癌等實(shí)體瘤方面取得了顯著的療效！雖然這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內(nèi)開(kāi)展了多項(xiàng)針對(duì)各類(lèi)實(shí)體腫瘤（非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗(yàn)。

其實(shí)，TILs療法尤其獨(dú)特之處，與一般的細(xì)胞免疫療法有很大的差別，被認(rèn)為是為患者“量身定制”。

1免疫細(xì)胞來(lái)源不同

TIL的免疫細(xì)胞來(lái)自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來(lái)取自血液。這直接決定了免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤的能力。據(jù)估計(jì)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識(shí)別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%。

2利用突變精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞

這種新型的療法不是簡(jiǎn)單的擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專(zhuān)門(mén)患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的能力。

3聯(lián)合PD-1抑制劑效果更佳

這些免疫細(xì)胞經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”P(pán)D-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。

TILs新療法獨(dú)特的制備方式

（1）得到患者的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細(xì)胞以及體積小而圓的T淋巴細(xì)胞；

（2）將不同種類(lèi)的T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞板上克隆化，并加入高濃度的IL-2來(lái)選擇培養(yǎng);

（3）在IL-2的刺激下不同種類(lèi)的T淋巴細(xì)胞都得到了克隆擴(kuò)增，形成了細(xì)胞群;

（4）用患者的腫瘤細(xì)胞和擴(kuò)增后的T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，凡是能夠發(fā)生殺瘤效應(yīng)的T淋巴細(xì)胞群作為陽(yáng)性TIL群留下(紅色)，其余的丟棄;

（5）用負(fù)載了腫瘤特異性抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)進(jìn)一步擴(kuò)增培養(yǎng)腫瘤特異性的TIL；最后，回輸給預(yù)先做了清髓的腫瘤患者。

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內(nèi)開(kāi)展了多項(xiàng)針對(duì)各類(lèi)實(shí)體腫瘤（非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床研究。

近年來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力來(lái)開(kāi)發(fā)新的細(xì)胞免疫療法攻克實(shí)體瘤的障礙。我們期待著，越來(lái)越多的臨床前/臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示TILs細(xì)胞療法治療眾多實(shí)體瘤的真正實(shí)力。（無(wú)癌家園）

目前，我國(guó)臨床研究以患者受益為出發(fā)點(diǎn)，幫助患者尋找受益的項(xiàng)目。新的藥物和療法在治療效果方面有可能比現(xiàn)有的治療還好，為了探索它的效果與安全性，在臨床研究的過(guò)程中會(huì)做更多更密切的檢查與追蹤，受到醫(yī)生更加密切的照顧和關(guān)注。對(duì)于患者而言在常規(guī)治療已經(jīng)沒(méi)有辦法改善病情的情況下，參加新藥臨床研究是另外一個(gè)機(jī)會(huì)，可以接收到新的、免費(fèi)的治療。有需要的患者，可以點(diǎn)文末“了解更多”直接登記參加。