神經(jīng)綜述：急性缺血性卒中抗凝治療研究進(jìn)展

竹軒聽雨 2020-08-06

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卒中是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，2018年中國卒中負(fù)擔(dān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，卒中引起的致殘人數(shù)在我國已位居首位，在全球流行病學(xué)研究調(diào)查中居第3位。每年約有80萬例的新發(fā)卒中患者，其中缺血性卒中占80％-90％，由卒中所導(dǎo)致的年經(jīng)濟損失高達(dá)720億美元。缺血性卒中按照發(fā)病原因可分為大動脈粥樣硬化型（20％）、心源性栓塞型（20％）、小動脈閉塞型（25％）、其他明確原因型（5％）和不明原因型（30％）。心源性卒中發(fā)病機制特殊，其梗死面積、致殘率、病死率往往高于其他類型的卒中患者。相關(guān)研究顯示，合并心房顫動（房顫）的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險顯著高于無房顫者，在所有缺血性卒中患者中合并房顫者約占12％，心源性卒中近50％的患者合并房顫。在房顫相關(guān)缺血性卒中發(fā)病后的2周內(nèi)，再發(fā)卒中的風(fēng)險為8％，而抗凝治療能顯著降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。中國房顫注冊研究顯示，腦卒中高?；颊叻每鼓幬锏谋壤齼H為10％，遠(yuǎn)低于歐美國家（50％-80％）。一項來自英國的網(wǎng)絡(luò)在線調(diào)查顯示，有95％的醫(yī)師不確定何時開始抗凝。

目前，缺血性卒中相關(guān)指南的二級預(yù)防推薦給予抗血小板藥物、他汀類藥物以及降壓藥物等。雖然缺血性卒中患者已經(jīng)明確存在凝血功能異常，但是傳統(tǒng)抗凝藥物所帶來的高出血風(fēng)險使得急性期抗凝治療備受爭議。Cochrane研究系統(tǒng)評價了納入24項隨機對照研究，共23748例患者，藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝藥等，Meta分析結(jié)果顯示，抗凝治療不能降低急性缺血性卒中患者隨訪期的病死率和致殘率，雖然能降低腦卒中的復(fù)發(fā)率、減少肺栓塞及深靜脈血栓形成，但是被癥狀性出血所抵消。值得注意的是，Cochrane研究所涉及的23748例患者，應(yīng)用新型抗凝藥物阿加曲班者僅有303例（1.3％），且研究尚未納入新型口服抗凝藥物（NOACs）。臨床上關(guān)于阿加曲班及NOACs等新型抗凝藥物治療急性缺血性卒中的凈效益仍不明確，現(xiàn)將急性缺血性卒中相關(guān)抗凝治療的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

抗凝藥物的分類及研究進(jìn)展

缺血性卒中的急性期由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板活化等原因，會激活凝血系統(tǒng)而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，Barber等研究顯示，在進(jìn)展性卒中發(fā)病24h內(nèi)凝血酶及D-二聚體水平顯著增高。人體凝血過程可分為3部分，即凝血酶原復(fù)合物生成、凝血酶原激活和纖維蛋白生成。根據(jù)作用靶點部位可將抗凝藥物分為四大類：肝素類、維生素K拮抗藥、凝血因子Xa抑制藥、凝血酶抑制藥。

1.1 肝素類 肝素類抗凝藥物主要包括普通肝素、類肝素、低分子肝素等。肝素可與抗凝血酶（AT）結(jié)合，催化滅活凝血過程中的XII、XI、IX、X、II因子，其作用靶點廣泛，通過內(nèi)源性和共同凝血途徑發(fā)揮抗凝作用。Whiteley等對應(yīng)用肝素、類肝素、低分子肝素的5項大型隨機對照試驗共22655例缺血性卒中患者進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，并沒有證據(jù)支持具有高血栓和低出血風(fēng)險的缺血性卒中患者應(yīng)用肝素類藥物后能夠獲益。低分子肝素由普通肝素解聚而來，具有分子量小、半衰期長的特點。與普通肝素作用靶點不同，低分子肝素只作用于凝血過程的X和II因子，保證抗凝效果的同時降低了出血風(fēng)險。Yi等研究對比了阿司匹林和低分子肝素治療缺血性卒中的短期療效及6個月的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在參與研究的1368例缺血性卒中患者中，治療第10天時有7.89％的患者出現(xiàn)了早期神經(jīng)功能惡化、2.85％出現(xiàn)了深靜脈血栓，低分子肝素組、阿司匹林組短期治療神經(jīng)功能惡化、深靜脈血栓的發(fā)生率分別為3.95％、1.46％及11.82％、4.23％；6個月的遠(yuǎn)期預(yù)后低分子肝素組63.8％，也顯著優(yōu)于阿司匹林組的44.6％。總之，對于肝素類藥物目前已進(jìn)行了多項大型臨床試驗，但結(jié)論尚不統(tǒng)一，缺血性卒中急性期應(yīng)用低分子肝素抗凝可能會獲益。

1.2 維生素K拮抗藥 維生素K拮抗藥代表藥物為華法林。通過競爭性抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶，拮抗依賴維生素K的凝血因子II、VII、IX、X，廣泛抑制內(nèi)源性、外源性以及共同凝血途徑，具有穩(wěn)定可靠的抗凝效果。華法林治療缺血性卒中至今已有30年歷史，期間多項大型隨機對照試驗證明了其有效性，尤其適用于心源性卒中。Petersen等最早于1989年進(jìn)行了一項名為AFASCK的大型隨機對照研究，共納入了1071例合并非瓣膜性心房顫動的患者，并隨機接受華法林抗凝、阿司匹林抗血小板以及安慰劑治療，結(jié)果顯示，與接受阿司匹林或安慰劑的患者相比，接受華法林抗凝治療的患者發(fā)生卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或其他栓塞并發(fā)癥的概率顯著降低。1992年另一項隨機雙盲安慰劑對照研究（SPINAF）也得到了相似的研究結(jié)果，SPINAF研究共納入了525例既往無卒中病史的非瓣膜房顫患者，分別對華法林組（260例）、安慰劑組（265例）受試者進(jìn)行了長達(dá)1.8年與1.7年的跟蹤隨訪。最終結(jié)果顯示，華法林組與安慰劑組分別有4例、19例受試者出現(xiàn)了缺血性卒中，華法林組卒中年發(fā)病率0.9％，顯著低于安慰劑組的4.3％，因此該研究認(rèn)為華法林可有效預(yù)防卒中的發(fā)生。SPAF、SPAF-II和SPAF-III三項隨機對照研究分別納入了1330例、1100例、1044例房顫患者，結(jié)果均證實了華法林能有效預(yù)防房顫患者缺血性卒中的發(fā)生。SPAF研究認(rèn)為，華法林與阿司匹林均可有效降低合并房顫患者腦梗死和系統(tǒng)性栓塞的風(fēng)險。SPAF-II研究顯示，合并卒中高風(fēng)險的房顫患者，華法林的療效優(yōu)于阿司匹林。SPAF-III研究顯示，劑量調(diào)整的華法林（目標(biāo)INR2.0-3.0）預(yù)防非瓣膜性心房顫動高?；颊咦渲械男Ч罴?。綜上所述，華法林可有效降低合并房顫患者的卒中風(fēng)險，但由于起效慢、不易控制、藥效學(xué)易受外界環(huán)境影響等缺點，臨床應(yīng)用效果不甚理想。

1.3 凝血因子Xa抑制藥 該類代表藥物有阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等。凝血酶原復(fù)合物的形成為凝血過程的關(guān)鍵首要環(huán)節(jié)，其形成首先需要激活X因子。凝血因子Xa抑制藥通過抑制凝血酶原酶復(fù)合物的形成，阻斷了凝血過程。阿哌沙班是一種強效、可逆、直接、高選擇性的Xa抑制藥，半衰期12h，主要通過肝臟CYP3A4/5代謝。兩項大型III期、隨機、雙盲、對照試驗均證實阿哌沙班能有效預(yù)防合并房顫患者缺血性卒中事件的發(fā)生。ARISTOTLE研究共納入了18210例合并房顫的患者，主要終點事件為卒中或發(fā)生系統(tǒng)性栓塞事件。結(jié)果顯示，阿哌沙班、華法林組終點事件年發(fā)生率分別為1.27％、1.60％，主要出血事件年發(fā)生率分別為2.1％、3.1％，年病死率分別為3.52％、3.94％。提示，在預(yù)防房顫患者發(fā)生缺血性卒中事件方面，阿哌沙班優(yōu)于華法林，且不增加出血和死亡風(fēng)險。另一項研究（AVERROES）納入了5599例合并房顫但不適合應(yīng)用華法林的患者，主要終點事件以卒中和發(fā)生系統(tǒng)性栓塞事件表示，結(jié)果顯示，阿哌沙班、阿司匹林終點事件年發(fā)生率分別為1.6％、3.7％，主要出血事件發(fā)生率分別為1.4％、1.2％，提示在不適合應(yīng)用華法林治療合并房顫的患者中，阿哌沙班臨床療效優(yōu)于阿司匹林，且不增加出血的風(fēng)險。

利伐沙班通過直接抑制凝血因子Xa阻斷凝血過程的共同途徑發(fā)揮抗凝作用。2011年7月美國FDA首次批準(zhǔn)利伐沙班用于房顫患者卒中和栓塞事件的預(yù)防。一項大型、隨機、雙盲試驗納入了合并高卒中風(fēng)險（CHADS2平均3.5分）非瓣膜性房顫患者14264例，給予利伐沙班20mg/d或調(diào)整劑量的華法林（INR2.0-3.0），并進(jìn)行了長達(dá)2年的隨訪，主要終點事件以卒中和發(fā)生系統(tǒng)性栓塞事件表示。結(jié)果顯示，利伐沙班組、華法林組終點事件年發(fā)生率分別為2.12％、2.42％，主要出血發(fā)生率分別為3.60％、3.65％，總致死率分別為4.5％、4.9％。提示，利伐沙班治療合并高卒中風(fēng)險非瓣膜房顫患者的臨床療效不低于華法林，且不增加出血等不良事件的發(fā)生。

依度沙班是由日本研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子Xa阻滯藥。艾多沙班可通過選擇性、可逆性且直接抑制Xa因子達(dá)到抑制血栓形成。一項大型、隨機、雙盲試驗納入了高危卒中風(fēng)險合并房顫患者21105例，隨機分為高劑量艾多沙班組、低劑量依度沙班組和華法林組，主要終點事件以發(fā)生卒中或系統(tǒng)性栓塞表示。結(jié)果顯示，高劑量組、低劑量組、華法林組主要終點事件發(fā)生率分別為1.18％、1.61％、1.50％，主要出血事件發(fā)生率分別為2.75％、1.61％、3.43％，總病死率分別為3.85％、4.23％、4.43％。提示低劑量或高劑量艾多沙班治療合并高卒中風(fēng)險房顫患者的臨床療效不低于華法林，且能夠顯著降低出血發(fā)生率和病死率?？傊?span>凝血因子Xa抑制藥阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班預(yù)防高卒中風(fēng)險合并房顫患者的臨床療效不低于華法林，且不增加出血、死亡的風(fēng)險。

1.4 凝血酶抑制藥 代表藥物有達(dá)比加群酯、阿加曲班等。內(nèi)源性、外源性凝血途徑最終導(dǎo)致凝血酶原酶復(fù)合物的形成，在凝血酶原酶復(fù)合物的作用下，血漿中無活性的凝血酶原（II因子）被激活為有活性的凝血酶（IIa）。在凝血酶的作用下，溶于血漿中的纖維蛋白原（I因子）轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，同時激活XIII因子，使纖維蛋白單體相互連接形成纖維蛋白多聚體，并彼此交織成網(wǎng)，形成血凝塊，抑制血液流動。2007年P(guān)ETRO研究首次對比了達(dá)比加群酯和華法林治療非瓣膜性房顫患者的臨床安全性，該研究共納入502例受試者，并隨機接受達(dá)比加群酯300mg、150mg、50mg每天兩次口服，在此基礎(chǔ)上給予阿司匹林81-325mg，或給予調(diào)整劑量華法林（INR2.0-3.0）。結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯300mg總體出血發(fā)生率23％，非常顯著高于達(dá)比加群酯50mg組，達(dá)比加群酯150mg組總體出血發(fā)生率18％，也非常顯著高于達(dá)比加群酯50mg組；系統(tǒng)性栓塞事件主要發(fā)生于50mg達(dá)比加群酯組（2/107，2％）?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，PETRO-Ex研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群酯110mg口服、每天2次的劑量在預(yù)防卒中和減少栓塞的效益與華法林相似；在預(yù)防卒中和栓塞發(fā)生率比較，達(dá)比加群酯150mg與華法林組分別為1.11％、1.71％，且出血事件發(fā)生率與華法林組相似。因此認(rèn)為，達(dá)比加群酯150mg口服、每天2次的劑量在降低栓塞和防止出血事件方面達(dá)到最大平衡，臨床凈效益最佳。另一項開放性臨床III期試驗（RE-LY）同樣證實，達(dá)比加群酯在預(yù)防非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中或栓塞事件的凈效益與華法林類似、甚至優(yōu)于華法林。

凝血酶抑制藥的另一代表藥物為阿加曲班。阿加曲班分子量小，不依賴抗凝血酶III，可深入血栓內(nèi)部，有效抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。在肝臟中經(jīng)P450系統(tǒng)中的CYP3A4/5代謝，半衰期一般在39-51min，停藥后凝血功能恢復(fù)快、安全性較高。日本一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗納入了108例發(fā)病48h內(nèi)的缺血性卒中患者，分別給予阿加曲班（發(fā)病前2天60mg/d，后3-7天20mg/d）和安慰劑治療，結(jié)果顯示，阿加曲班組可顯著改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀，且不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。北美一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（ARGIS-1）將參與研究的171例受試者隨機分為高劑量阿加曲班組（24支/天）、低劑量阿加曲班組（11支/天）和安慰劑組（0.9％氯化鈉液），持續(xù)靜脈滴注5天，所有受試者在發(fā)病48h給予81-325mg阿司匹林，主要終點事件為30天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率。結(jié)果顯示，阿加曲班＋阿司匹林聯(lián)合用藥與單用阿司匹林的顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為高劑量組5.1％、低劑量組3.4％、安慰劑組0％。近期一項多中心、隨機、對照試驗（ARTSS-2）對比了rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合阿加曲班治療急性缺血性卒中的有效性與安全性，該研究將90例受試者分為高劑量阿加曲班［3μg/（kg·min），持續(xù)48h］聯(lián)合rt-PA組、低劑量阿加曲班［1μg/（kg·min），持續(xù)48h］聯(lián)合rt-PA組和對照組（單獨應(yīng)用rt-PA），結(jié)果顯示，3組顱內(nèi)出血發(fā)生率差異不顯著，高劑量組、低劑量組與對照組分別為7％、13％、10％；90天mRS0-1分值比較，阿加曲班優(yōu)于由于單獨應(yīng)用rt-PA組（高劑量組32％、低劑量組30％、對照組21％）。日本另一項回顧性研究分析了阿加曲班治療心源性卒中的有效性與安全性，該研究將符合標(biāo)準(zhǔn)的2529例患者分為肝素組、阿加曲班組和對照組（未接受抗凝或抗血小板治療），結(jié)果顯示，肝素與阿加曲班均可降低卒中死亡風(fēng)險，且阿加曲班不增加出血風(fēng)險。

抗凝藥物的選擇

抗凝藥物的選用應(yīng)根據(jù)患者的具體情況、抗凝的適應(yīng)證、藥品的特性以及患者的經(jīng)濟能力等因素綜合考慮。非心源性缺血性卒中患者多以大動脈粥樣硬化型為主，Mohr等多中心、雙盲、對照試驗研究對比了阿司匹林（325mg/d）和華法林（INR1.4-2.8）治療非心源性缺血性卒中的效果與安全性，主要終點事件為卒中復(fù)發(fā)率和病死率，結(jié)果顯示，華法林組與阿司匹林組終點事件發(fā)生率分別為17.8％、16.0％（P＞0.05）。另一項多中心、隨機、雙盲對照試驗對比了高劑量阿司匹林（1300mg/d）與華法林（INR2.0-3.0）用于顱內(nèi)動脈粥樣硬化缺血性卒中的臨床療效，主要終點事件為顱內(nèi)出血、病死率。結(jié)果顯示，阿司匹林組與華法林組終點事件發(fā)生率分別為22.1％、21.8％?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2014年美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會（AHA/ASA）缺血性卒中二級預(yù)防指南認(rèn)為，對于非心源栓塞缺血性卒中患者，抗血小板藥物在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)或其他心血管事件中優(yōu)于抗凝治療。心源性卒中患者約50％合并房顫，往往預(yù)后極差。因此，中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范指南（2017）推薦，合并瓣膜病房顫患者（機械瓣術(shù)后/風(fēng)濕性二尖瓣狹窄）優(yōu)先選用華法林，對于合并非瓣膜房顫患者應(yīng)根據(jù)CHADS2和CHA2DS2-VASC兩種房顫腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型評估是否適合接受抗凝治療。CHADS2評分在0-1分的患者為房顫卒中低危人群，但在低危人群中仍有非常高的卒中發(fā)生率，CHA2DS2-VASC是在CHADS2評分在0-1分基礎(chǔ)上繼續(xù)細(xì)分，目的是篩選出真正不需抗凝的房顫患者。基于新一代非口服維生素K拮抗藥物（NOACs）全面的臨床效益，指南建議對于合并高危卒中風(fēng)險因素的非瓣膜房顫患者，華法林或NOACs均可選用，但優(yōu)先推薦NOACs。與中國指南不同的是，2019AHA/美國心臟病協(xié)會（ACC）/美國心律協(xié)會（HRS）房顫患者管理指南建議，除中度至重度二尖瓣狹窄或植入機械心臟瓣膜者，均優(yōu)先選用NOACs。

抗凝時機的選擇

心源性栓塞/合并房顫相關(guān)卒中患者何時開始抗凝治療，一直是神經(jīng)科、心血管內(nèi)科醫(yī)師重點關(guān)注的問題。在缺血性卒中發(fā)病的急性期（一般指發(fā)病14天內(nèi)），卒中復(fù)發(fā)和出血的風(fēng)險是最高的。急性缺血性卒中患者血管壁完整性喪失，基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致血腦屏障遭到破壞和增加缺血腦組織的出血概率。此外，梗死面積、再灌注損傷等多種因素均會增加出血風(fēng)險。因此，很多臨床醫(yī)師選擇延遲抗凝甚至不進(jìn)行抗凝治療?；谏鲜霈F(xiàn)狀，2013年歐洲心臟病協(xié)會、歐洲心律協(xié)會（EHRA-ESC）根據(jù)房顫相關(guān)卒中患者梗死面積不同推出了1-3-6-12原則。該原則建議對于TIA患者發(fā)病1天、輕型腦卒中（NHISS＜8分）的患者發(fā)病3天后、中度腦卒中（NHISS 8-16分）患者發(fā)病6天后、重度腦卒中（NHISS＞16分）患者發(fā)病12天后開始啟動抗凝治療，但該治療原則僅基于專家意見，尚缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。一項前瞻性觀察研究（RAF）納入了1029例已知房顫或新診斷為房顫的急性缺血性卒中患者，其中接受抗凝治療766例，僅有93例（12.3％）采用NOACs治療，Cox回歸分析結(jié)果顯示，最佳抗凝時間在發(fā)病后的第4-14天?；赗AF研究結(jié)果，2018年AHA/ASA早期管理指南推薦急性缺血性卒中患者在發(fā)病4-14天開始進(jìn)行抗凝治療。NOACs藥物（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班和達(dá)比加群酯）自2010年起被美國FDA批準(zhǔn)用于非瓣膜房顫患者的一級和二級預(yù)防，四項大型、多中心、隨機、雙盲、對照試驗均證實了NOACs抗凝效果與華法林相似，而出血風(fēng)險僅為華法林的約50％，但沒有任何一項試驗對房顫相關(guān)卒中患者進(jìn)行早期（2周內(nèi)）抗凝治療，推測可能原因為早期抗凝的高出血風(fēng)險。

針對房顫相關(guān)缺血性卒中患者應(yīng)用NOACs抗凝治療的時機，目前國外有四項大型試驗正在進(jìn)行相關(guān)研究，分別是ELAN（瑞典）、OPTIMS（英國）、TIMING（瑞典）和START（美國）。四項研究均按照抗凝時間不同分為試驗組和對照組。ELAN研究納入了2000例合并房顫的急性缺血性卒中患者，試驗組根據(jù)卒中嚴(yán)重程度給予不同的處理措施，中等及以下程度的卒中患者在發(fā)病48h內(nèi)給予NOACs抗凝藥物，重度卒中患者在發(fā)病6天后開始啟動抗凝治療，對照組按照EHRA-ESC的1-3-6-12原則進(jìn)行抗凝治療。OPTIMS研究納入了3474例受試者，試驗組在發(fā)病4天內(nèi)給予NOACs抗凝，對照組在發(fā)病7-14天內(nèi)啟動抗凝治療。TIMING研究納入了3000例受試者，試驗組在發(fā)病4天內(nèi)給予NOACs抗凝，對照組在發(fā)病后的5-10天開始抗凝。START研究納入了1500例受試者（輕中度缺血性卒中患者1000例，重度卒中患者500例），采用了自適應(yīng)隨機化設(shè)計，從2-14天設(shè)計了4個預(yù)先定義的時間-治療間隔。這四項研究全部采用了復(fù)合終點事件，包括顱內(nèi)出血、卒中復(fù)發(fā)、其他栓塞事件以及血管相關(guān)死亡等，預(yù)計將于2021年得出最終結(jié)果。

小結(jié)與展望

目前，對于非心源性缺血性卒中的治療是以抗血小板聚集為主，幾項小樣本、隨機、雙盲、對照試驗均證實，新型抗凝藥物阿加曲班治療急性缺血性卒是有效且安全的，但仍缺乏多中心、大樣本臨床數(shù)據(jù)的支持，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者具體情況適當(dāng)選用。抗凝治療對于心源性卒中患者的一、二級預(yù)防至關(guān)重要，傳統(tǒng)抗凝藥物華法林因其強大的抗凝效果在臨床中仍不可替代，但隨著NOACs的出現(xiàn)，越來越多的大型研究證實NOACs具有與華法林相似的抗凝效果和更低的出血風(fēng)險，其能否完全替代華法林仍需更多研究檢驗。何時開始抗凝治療可使缺血性卒中患者臨床獲益最大，目前仍不清楚，各國指南與協(xié)會建議之間存在較大差異，并且這些建議是基于專家共識而不是試驗證據(jù)。正在進(jìn)行的四項大型NOACs試驗有助于證實NOACs的安全性及指導(dǎo)抗凝時機的選擇，同時也可回答是否應(yīng)該按照卒中嚴(yán)重程度來調(diào)整抗凝藥物的治療時間，以達(dá)到最低的出血風(fēng)險和最大的臨床效益。