基于III期IMbrave150研究結(jié)果，美國FDA于2020年5月29日批準了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療既往未接受全身治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HCC患者。這是自2007年以來，作為肝癌一線治療的一種新療法的OS首次超過索拉非尼?；谶@項具有里程碑意義的研究結(jié)果，目前已有十大免疫抑制劑聯(lián)合抗血管生成的臨床試驗在肝癌領域開展，并已有初步的臨床數(shù)據(jù)，且療效可觀！此外，還有六大免疫聯(lián)合抗血管在研的臨床試驗也顯示出這一組合在腫瘤領域的廣闊前景。接下來就跟小編一起來看一下吧！

IMbrave150試驗共納入了501例既往未接受過系統(tǒng)性治療的HCC患者，所有患者隨機分組，分別接受貝伐單抗（A）+阿替利珠單抗（T）或索拉非尼單藥治療。研究主要終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），次要終點為客觀反應率（ORR）和反應持續(xù)時間（DOR）。

研究結(jié)果表明，兩組患者（A+T vs 索拉非尼）的中位OS為NE vs 13.2m，6個月OS率為84.8% vs 72.2%，一年OS率為67.2% vs 57.6%；中位PFS為6.8 m vs 4.3 m；6個月PFS率為54.5% vs 37.2%。ORR為27.3% vs 11.9%（ RECIST 1.1），“A+T”組共有18例（5.5%）患者達到完全緩解（CR）；DCR為73.6% vs 55.3%；DOR≥6個月的患者比例為87.6% vs 59.1%。

值得注意的是，這項研究也公布了中國亞組的數(shù)據(jù)。在患者整體有著更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預后不良因素的狀態(tài)下，中國亞組患者OS為NE vs 11.4m（HR=0.44），降低了56%的死亡風險，患者6個月生存率達到87%，療效比試驗整體人群更出色！

Ⅲ期IMbrave研究的進行是基于GO30140研究的初期有效結(jié)果。這是一項基于國際多中心、開放標簽的Ⅰb期臨床試驗，研究采用籃式設計，其中A組為單臂研究，觀察阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（A+T）聯(lián)合治療在不可切除肝癌、晚期肝癌患者一線治療中的安全性和有效性。研究表明，A組患者的ORR為36%，mPFS為7.3個月，mOS為17.1個月；F組為對照研究，患者分別接受“A+T”聯(lián)合治療或阿替利珠單抗單藥治療，研究結(jié)果顯示“A+T”聯(lián)合用藥相比阿替利珠單抗單藥治療，明顯改善患者的PFS，分別為5.6 vs 3.4個月，ORR分別為20% vs17%。相較于索拉非尼、侖伐替尼的上市數(shù)據(jù)，“A+T”方案無論是在ORR 還是OS方面，都取得了顯著且有臨床意義的改善！

IMbrave150研究在肝癌治療領域中意義重大。自從索拉非尼被批準用于肝癌一線治療后，近十幾年來，經(jīng)過多方努力，肝癌一線治療領域只成功開發(fā)出來一款多靶點抑制劑——侖伐替尼，而且侖伐替尼的療效只是不劣于索拉非尼而并不是優(yōu)于索拉非尼。IMbrave150研究是首次采用聯(lián)合治療方案（A+T）與標準一線治療藥物索拉非尼進行頭對頭比較，結(jié)果顯示，“A+T”的療效是絕對優(yōu)于索拉非尼的。就生存獲益而言，在全球人群對照組中，索拉非尼中位OS為13.2個月，而“A+T”組未達到，HR為0.58，“A+T”治療降低了42%的死亡風險。在PFS方面，“A+T”組則延長了2.5個月，達到了6.8個月（HR=0.59），降低了41%的腫瘤進展風險。亞洲人群肝癌患者更多有乙肝、肝硬化背景，預后相對更差。IMbrave150研究的中國亞組中，索拉非尼組中位OS為11.4個月，“A+T”組中位OS尚未達到，但HR更令人驚喜，達到了0.44，即降低了56%的死亡風險。此外，從安全角度來說，完全超乎意料，兩藥聯(lián)合的方案實際跟單藥的索拉非尼對比之后，它的安全性也令人非常滿意，并沒有出現(xiàn)一些更嚴重的副作用；而且最重要的是，兩藥聯(lián)合方案，對病人的生活質(zhì)量方面的評估結(jié)果表明，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。也就是說，患者在用藥過程中，不僅增加了生存期，同時也提高了生活質(zhì)量，這是本研究非常有意義的一個突破點。

基于IMbrave150研究的結(jié)果，多項免疫+抗血管生成的聯(lián)合治療的研究正在進行中，且已有初步研究結(jié)果，更有多項研究憑借優(yōu)秀數(shù)據(jù)榮登ASCO舞臺，未來可期！

1、德瓦魯單抗+雷莫蘆單抗

2019年ASCO上發(fā)表了一項Ⅰ期臨床試驗，研究了雷莫蘆單抗聯(lián)合德瓦魯單抗治療晚期實體瘤的療效和安全性。其中納入28例肝癌，大部分患者（93%）均接受一線治療后進展。研究結(jié)果表明，肝癌患者的整體ORR為11%，中位PFS為4.4個月，中位OS為10.7個月。PD-L1高表達人群的療效顯著，ORR為18%，DCR為73%，中位PFS為5.6個月，中位OS為16.5個月。

2、信迪利單抗+IBI305一線治療

2020年ASCO會議上公布了信迪利單抗+IBI305治療晚期肝癌的Ib期研究結(jié)果，研究納入了50例晚期肝癌患者，使用PD-1單抗信迪利單抗（200mg，3周一次）聯(lián)合VEGF單克隆抗體IBI305進行治療。其中，根據(jù)IBI305的使用劑量不同又分為低劑量組（7.5mg/kg，3周一次）和高劑量組（15mg/kg，3周一次）。低劑量和高劑量組中分別有72.4%和95.2%患者為初治。結(jié)果顯示，低劑量組的ORR為24.1%，DCR為75.9%，中位PFS未達到。高劑量組的ORR為33.3%，DCR為83.3%，中位PFS未達到。兩組的6個月PFS率為60.5%和75.8%。

3、帕博利珠單抗+侖伐替尼一線治療

侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗已獲FDA批準的突破性療法認定，該聯(lián)合方案的Ⅰb 期研究（KEYNOTE-524）在2020ASCO會議上更新了最新數(shù)據(jù)，中位OS達22.0個月(95% CI ,20.4~NE)， 中位PFS達9.3個月(95% CI, 7.1~9.7)，ORR達46% (95% CI ,36~56.3) ，CR達11%。

4、納武利尤單抗+侖伐替尼一線治療

2020年ASCO-GI會議報告侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗一線治療不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究（Study-117研究），研究者依據(jù) mRECIST 標準評估，總的ORR為76.7%，DCR為96.7%，臨床獲益率（CR+PR+SD 持續(xù)時間超過23周，CBR）為83.3%。

5、Avelumab+阿昔替尼一線治療

2019 ASCO報道了一項評估Avelumab+阿昔替尼治療原發(fā)性肝癌的安全性和有效性的Ib期研究結(jié)果。研究共入組22名患者，采用RECIST和mRECIST標準，分別在15例（68.2％）和16例（72.7％）患者中觀察到腫瘤縮小。按RECIST和mRECIST評估的的客觀緩解率（ORR）分別為13.6%和31.8%。mPFS為5.5個月，OS數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)截止時還不成熟。

6、卡瑞利珠單抗+阿帕替尼

這是一項開放標簽、劑量遞增(Ia期)和擴大(Ib期)研究，共入組43名肝癌、胃癌或GEJ患者。39例可評估患者的客觀有效率為30.8%(95%CI:17.0% 47.6%)。16例可評估的HCC患者中，有8例達到了部分緩解(50.0%，95% CI: 24.7% 75.4%)。最常見的不良反應是高血壓(15.2%)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(15.2%)。

7、AK105+安羅替尼一線治療

2020 ASCO會議上，以壁報形式公布了penpulimab（AK105) 聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥物安羅替尼一線治療晚期肝細胞癌的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)。該研究為Ib/II期研究，入組31例患者，所有患者接受penpulimab（200mg Q3W）聯(lián)合鹽酸安羅替尼（8mg, qd，連續(xù)2周停1周)。研究結(jié)果表明，所有患者的ORR為24%，DCR為84%。mTTP為8.8個月（3.0-NE）；6個月TTP率為59.8%；mOS為NE，6個月OS率為91.6%。

8、納武單抗+伊匹單抗+卡博替尼/納武單抗+卡博替尼

在2020 ASCO-GI會議上首次公布了納武利尤單抗+卡博替尼±伊匹木單抗用于晚期肝細胞癌（aHCC）的療效和安全性。該部分研究納入71例初治或經(jīng)索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者，按照1:1比例隨機分到二聯(lián)治療組（n=36例）：納武利尤單抗+卡博替尼組和三聯(lián)治療組（n=35例）：納武利尤單抗+伊匹木單抗+卡博替尼。研究結(jié)果表明，兩組患者（二聯(lián) vs 三聯(lián)）的ORR為17％ vs 26％；DCR為81％ vs 83%；中位PFS為5.5 vs 6.8 個月，兩組的中位OS均未達到。

1、帕博利珠單抗+侖伐替尼 vs 侖伐替尼

LAEP-002是一項多中心、隨機、雙盲、主動對照的臨床研究，評估侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗對比侖伐替尼一線治療晚期肝癌(LEAP-002)的安全性和有效性。研究主要終點為總生存期和無進展生存期。

2、阿替利珠單抗+卡博替尼

COSMIC-312是一項隨機、對照的3期研究，研究卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對比索拉非尼在未接受系統(tǒng)性抗癌治療的晚期肝癌患者中的應用。研究主要終點為總生存期和無進展生存期。

3、卡瑞利珠單抗+阿帕替尼

SHR-1210-III-310是一項隨機、開放、國際、多中心的3期臨床研究，研究PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼與索拉非尼作為一線治療在未接受系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者中的應用。研究主要終點為總生存期和無進展生存期。

4、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗

IMbrave050是一項多中心、隨機、開放標簽的III期研究，研究阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗對比主動監(jiān)測輔助治療手術(shù)切除或消融后復發(fā)風險高的肝癌患者。主要研究終點為無復發(fā)生存率。

5、帕博利珠單抗+侖伐替尼+TACE

LEAP-012是一項多中心、隨機、雙盲、主動對照的臨床研究，評估侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)對比TACE治療不可治愈/非轉(zhuǎn)移性肝癌的安全性和有效性。研究主要終點為總生存期和無進展生存期。

6、德瓦魯單抗+貝伐單抗+TACE

EMERALD-1是一項III期，隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心研究，評估經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)聯(lián)合德瓦魯單抗單藥或聯(lián)合德瓦魯單抗和貝伐珠單抗治療局部進展性肝癌患者。研究主要終點為無進展生存期。

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗可以明顯提高療效，有望成為晚期HCC患者新的標準一線治療方法，這標志著肝癌系統(tǒng)治療進入了以阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗為基準的新時代。這一治療突破也證實了在HCC中同時靶向腫瘤血管生成和免疫抑制這兩種主要癌癥特征的理論優(yōu)勢。然而，聯(lián)合抗血管生成多激酶抑制劑和免疫檢查點阻斷似乎增加了治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率，需要進行更多的臨床和轉(zhuǎn)化研究來確定抗血管生成治療和免疫檢查點阻斷治療HCC的最佳聯(lián)合療法。因此，在未來幾年，聯(lián)合治療仍將是HCC臨床研究的主要領域。