一、流行病學(xué)研究

COVID-19 大流行病給日常生活帶來了迅速而深遠(yuǎn)的變化，呼吸系統(tǒng)健康從未像現(xiàn)在這樣處于許多人心目中的前列。但是，我們的肺部受到其他威脅卻沒有受到這樣的關(guān)注。

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是全球第三大死因 —— 僅次于冠心病和中風(fēng)。然而，COPD 這種能導(dǎo)致小氣道變窄、肺組織破裂的疾病，卻長(zhǎng)期以來受到忽視。即使在患病率很高的地方，COPD 也沒有得到充分的診斷 2。COPD 無法治愈，目前可用的治療方法通常是針對(duì)哮喘的治療方法。

全球?qū)?COVID-19 危機(jī)的反應(yīng)是前所未有的，但像 COPD 這樣的慢性威脅無論問題多么大，都不太可能引起同樣的關(guān)注。但是科學(xué)家們希望引起人們對(duì) COPD 所代表的全球健康負(fù)擔(dān)的關(guān)注。

二、病因機(jī)制研究

人衛(wèi)第九版《內(nèi)科學(xué)》教材將 COPD 的發(fā)病機(jī)制總結(jié)為炎癥機(jī)制、蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡機(jī)制、氧化應(yīng)激機(jī)制、其他機(jī)制（自主神經(jīng)功能失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)不良、氣溫變化）四大方面。而最新的研究進(jìn)一步豐富了對(duì) COPD 病因機(jī)制的理解。

研究人員正在研究衰老細(xì)胞在呼吸系統(tǒng)疾病中的作用 —— 因?yàn)樗鼈兂掷m(xù)處于「不死」?fàn)顟B(tài)，所以有時(shí)被稱為僵尸細(xì)胞 3。雖然衰老細(xì)胞在 COPD 中的作用尚不完全清楚，但一些研究人員已經(jīng)在考慮以衰老為目標(biāo)治療 COPD 和其他年齡相關(guān)疾病。

圖片來源：Nature, Credit: Sam Chivers

盡管炎癥在 COPD 發(fā)病機(jī)制中具有重要地位，但旨在阻止肺部炎癥的治療，如細(xì)胞因子阻滯劑，尚未被證明有效。所以人們猜測(cè)，可能更好的辦法是處理炎癥的來源 —— 衰老細(xì)胞。

研究人員認(rèn)為可以考慮從兩個(gè)方向解決衰老細(xì)胞。第一種方法是一類稱為 senostatics 的藥物，它可以阻斷導(dǎo)致衰老的分子通路。其中最具代表性的便是 mTOR 通路。第二種可能的方法是破壞衰老細(xì)胞，但這絕非易事。

此外研究人員還發(fā)現(xiàn)外泌體在 COPD 患者中的含量更高，這可能為新療法的開發(fā)提供了途徑 4。

中性粒細(xì)胞來源的外泌體上的彈性蛋白酶（粉紅色）分解膠原蛋白（藍(lán)色）。

圖片來源：Nature，

Credit: Ed Blalock/Kris Genschmer/Camilla Margaroli

外泌體可由所有細(xì)胞分泌，并參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)或運(yùn)輸諸如酶之類的貨物。在發(fā)生感染時(shí)，中性粒細(xì)胞會(huì)被激活，并釋放被蛋白質(zhì)降解酶 —— 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶覆蓋的外泌體。在肺部，這會(huì)破壞細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白和彈性蛋白，而細(xì)胞外基質(zhì)是支撐肺泡的支架。

通常，可以通過抑制嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的 α1 - 抗胰蛋白酶來保護(hù)肺免受這種損害。但是，研究人員發(fā)現(xiàn)該酶與外泌體結(jié)合后可以逃脫這種抑制作用。外泌體還攜帶另一種稱為 Mac-1 的表面蛋白，該表面蛋白與膠原纖維結(jié)合，可增加外泌體損傷組織的能力。研究人員發(fā)現(xiàn)，活化的中性粒細(xì)胞的外泌體的破壞性比單獨(dú)的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶高 10,000 倍。當(dāng)從患有 COPD 的人的肺液中收集活化的嗜中性粒細(xì)胞外泌體并轉(zhuǎn)移到小鼠時(shí)，它們會(huì)增加肺泡并增加氣道阻力。因此，從外泌體中去除中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，或抑制該酶或 Mac-1，可能是潛在的治療方法。

三、臨床實(shí)踐研究

關(guān)于 COPD 的許多問題仍然存在，例如在澳大利亞野火期間如何保護(hù) COPD 患者 5。此外，由于許多具有 COPD 癥狀的人不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究人員正在努力確定如何定義和治療這些患者，并呼吁修改用于診斷 COPD 的標(biāo)準(zhǔn) 6。

圖片來源：Nature, Credit: Sam Chivers

與此同時(shí)，糖皮質(zhì)激素在 COPD 治療中的廣泛使用正在受到質(zhì)疑 7。令人驚訝的是，糖皮質(zhì)激素對(duì) COPD 療效的基礎(chǔ)證據(jù)尚無定論。倫敦國(guó)家心臟和肺部研究所的呼吸科學(xué)家 Peter Barnes 認(rèn)為：「吸入糖皮質(zhì)激素對(duì) COPD 的臨床療效很小?！贡M管這些藥物可能對(duì)某些 COPD 患者有益，但許多研究人員認(rèn)為副作用的風(fēng)險(xiǎn)往往不容樂觀。隨著這種觀點(diǎn)變得越來越普遍，關(guān)于處方吸入糖皮質(zhì)激素用于 COPD 的指南正在改變?，F(xiàn)在的目標(biāo)是僅將藥物提供給受益者。

在 2019 年，全球慢性阻塞性肺病行動(dòng)計(jì)劃（GOLD）重點(diǎn)介紹了嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可用于識(shí)別哪些頻繁發(fā)作的患者最有可能從吸入糖皮質(zhì)激素中受益。嗜酸性粒細(xì)胞是抵抗感染的白細(xì)胞，可導(dǎo)致氣道炎癥。英國(guó)牛津大學(xué)的氣道疾病研究者 Ian Pavord 發(fā)現(xiàn)，COPD 患者的嗜酸性粒細(xì)胞水平越高，糖皮質(zhì)激素在治療急性發(fā)作中就越有效。在嗜酸性粒細(xì)胞含量低的人群中，糖皮質(zhì)激素的作用很小。后來的研究也表明細(xì)胞計(jì)數(shù)低的人患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)也更大。Pavord 建議將血液中的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)作為生物標(biāo)志物，使對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素的處方更加選擇性。

此外，用于提供吸入療法的設(shè)備也正在發(fā)生變化，既提高了有效性，又減少了對(duì)環(huán)境的影響 8。

四、未來方向

精準(zhǔn)醫(yī)療在 COPD 中的作用

COPD 是一種異質(zhì)性和進(jìn)行性疾病。COPD 和肺氣腫（COPD 氣流受限的主要原因）均與肺功能的下降有關(guān)。盡管當(dāng)前的藥物治療方法可以改善肺功能，但都幾乎無法預(yù)防或逆轉(zhuǎn) 1 秒用力呼氣量的下降（1 秒用力呼氣量是 COPD 疾病嚴(yán)重程度和進(jìn)展最常用的指標(biāo)）。因此需要對(duì)疾病的進(jìn)展有更深入的了解，以針對(duì)未來的治療方法。

生物標(biāo)記物可能有助于確定患者的特征，無論是在對(duì)治療的反應(yīng)方面，還是在預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)程方面。它們還可能有助于確定導(dǎo)致慢性阻塞性肺病肺損害的機(jī)制，從而確定新的治療目標(biāo)。

影響 COPD 病程的靶標(biāo)

近來，人們的注意力主要集中在 COPD 相關(guān)的炎癥和組織損傷之間的聯(lián)系，以及絲氨酸蛋白酶與其抑制劑之間的不平衡。幾種絲氨酸蛋白酶，包括嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，組織蛋白酶 G 和蛋白酶 - 3，與肺泡組織的破壞有關(guān)，因此是潛在的治療靶標(biāo)。

影響 COPD 病程的潛在靶點(diǎn)

圖片來源：Nature

參考文獻(xiàn)

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3. King, A. Zombie cells hold clues to COPD progression. Nature 581, S7-S9, doi:10.1038/d41586-020-01374-w (2020).

4. Madhusoodanan, J. The therapeutic potential of exosomes. Nature 581, S10-S11, doi:10.1038/d41586-020-01375-9 (2020).

5. Nowogrodzki, A. How should vulnerable people be protected during wildfires? Nature 581, S18-S19, doi:10.1038/d41586-020-01378-6 (2020).

6. Keener, A. Redefining the diagnostic criteria for COPD. Nature 581, S4-S6, doi:10.1038/d41586-020-01373-x (2020).

7. Photopoulos, J. Should physicians still be prescribing steroid inhalers as a first-line treatment for COPD? Nature 581, S12-S13, doi:10.1038/d41586-020-01376-8 (2020).

8. DeWeerdt, S. The environmental concerns driving another inhaler makeover. Nature 581, S14-S17, doi:10.1038/d41586-020-01377-7 (2020).

（此文為轉(zhuǎn)載）