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1、骨骼肌： (1)阿托伐他汀鈣片和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類患者需密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨骼肌的影響。 (2)與其它他汀類藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力，同時(shí)伴有肌酸磷酸激酶(CPK)超過正常值上限10倍以上)。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)孢霉素或細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑(如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑)聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。 (3)偶有與使用他汀有關(guān)的免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(IMNM)(一種自身免疫性肌病)的報(bào)告。免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(IMNM)的特征為：近端肌無力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后癥狀仍然存在)；肌肉活檢顯示為無顯著炎癥的壞死性肌?。粦?yīng)用免疫抑制劑后改善。 (4)對(duì)于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時(shí)或者肌肉體征和癥狀在停用阿托伐他汀鈣片后仍存在時(shí)。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷阿托伐他汀鈣片治療。 (5)在他汀類藥物(包括阿托伐他汀鈣片)治療期間如果同時(shí)應(yīng)用環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物(貝特類藥物)、紅霉素、克拉霉素、秋水仙堿、丙型肝炎蛋白酶抑制劑特拉匹韋、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用(包括沙奎那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋、替拉那韋+利托那韋、地瑞那韋+利托那韋、福沙那韋、福沙那韋+利托那韋)、煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病的危險(xiǎn)。醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和纖維酸衍生物(貝特類藥物)、紅霉素、克拉霉素、沙奎那韋+利托那韋、洛匹那韋+利托那韋、地瑞那韋+利托那韋、福沙那韋、福沙那韋+利托那韋、咪唑類抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測(cè)患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力的體征和癥狀，尤其是在治療開始的數(shù)月及任何一種藥物劑量上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在上述聯(lián)合用藥的情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測(cè)定，但這樣的監(jiān)測(cè)并不能確?？梢灶A(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。 2、肝功能異常： (1)同其它降脂治療一樣，他汀類藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受阿托伐他汀鈣片治療的患者有0.7%出現(xiàn)血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高(2次或2次以上超過正常值上限3倍)。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)異常的發(fā)生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。 (2)臨床試驗(yàn)中服用阿托伐他汀鈣片的患者觀察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查(LFT)指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無關(guān)。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降低阿托伐他汀鈣片用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。 (3)在開始阿托伐他汀鈣片治療前，建議進(jìn)行肝酶檢測(cè)，并此后根據(jù)臨床指征重復(fù)檢測(cè)。在接受他汀類藥物治療(包括阿托伐他汀)患者的上市后報(bào)告中，罕見發(fā)生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用阿托伐他汀鈣片治療的過程中，如果發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷伴有臨床癥狀和/或高膽紅素血癥或黃疸，立即停止治療。如果沒有發(fā)現(xiàn)其他可能的病因，不要重新開始阿托伐他汀鈣片治療。 (4)阿托伐他汀鈣片應(yīng)慎用于過量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒?dòng)性肝病或原因不明的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高禁用本品。 3、內(nèi)分泌功能： (1)有報(bào)道顯示，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(包括阿托伐他汀鈣片)的使用與糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相關(guān)。 (2)他汀類藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說可抑制腎上腺和(或)性腺類固醇物質(zhì)的合成。臨床研究表明，阿托伐他汀鈣片不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類藥物對(duì)男性生育能力的影響尚無足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當(dāng)他汀類藥物與能夠降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。 4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性： (1)在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個(gè)月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC,0-24小時(shí))的16倍。在一項(xiàng)為期2年的研究中，觀察到2只雄性犬(一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長(zhǎng)期給藥2年，劑量最大達(dá)400mg/kg/日的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，這些給藥量是人體曲線下面積(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。 (2)在給予其它他汀類藥物時(shí)，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周圍的出血,水腫和單核細(xì)胞血管周隙浸潤(rùn)。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時(shí)，以劑量依賴性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。 5、在近期有卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究(SPARCL)共納入4731名近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒有冠心病的患者，接受阿托伐他汀鈣片80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示，阿托伐他汀鈣片80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組(分別為55人[2.3%]和33人[1.4%]；HR=1.68；95%CI：1.09-2.59；p=0.0168)，兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似(阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人)，阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率(38人，1.6%)高于安慰劑組(16人，0.7%)。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開始時(shí)患者的某些基線特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有關(guān)。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥： (1)妊娠： ①禁止孕婦或可能受孕的育齡女性服用阿托伐他汀鈣片。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯(TG)水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。 ②目前缺乏足夠的阿托伐他汀鈣片在孕期應(yīng)用的對(duì)照研究。罕見因?qū)m內(nèi)暴露于他汀類藥物引起先天異常的報(bào)告。一項(xiàng)包含約100名暴露于其它他汀類藥物的孕婦隨訪研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過一般人群的預(yù)期值，但本研究?jī)H能排除先天異?；A(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)89%的患者懷孕前即開始用藥，但獲知懷孕后的3個(gè)月內(nèi)停止用藥。 ③阿托伐他汀通過大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300mg/kg/日，兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日，阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積(mg/m2)計(jì)算，這些劑量約為人類暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)。 ④在一項(xiàng)研究中，大鼠的給藥劑量是20,100,或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天(斷奶),母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降；母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜體重下降；幼畜發(fā)育延遲(劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225mg/kg/日出現(xiàn)聽覺驚跳反應(yīng)；劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂)。這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線下面積的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。 ⑤他汀類藥物在給予妊娠女性時(shí)可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和已被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，在懷孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。 (2)哺乳期婦女： 阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動(dòng)物乳汁藥物濃度水平可能不能準(zhǔn)確反映人類乳汁藥物濃度水平，因?yàn)榱硗庖环N同類藥物可通過人類乳汁分泌，同時(shí)他汀類藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的母親不應(yīng)哺乳。 7、兒童用藥：本品應(yīng)只由專科醫(yī)生在兒童/青少年中使用。本品在兒童/青少年的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)(10到17歲)雜合子型家族性高脂血癥。阿托伐他汀鈣片在兒童/青少年患者人群的推薦起始劑量為10mg/日，劑量在20mg/日以上的安全性和有效性尚未在兒童對(duì)照研究中進(jìn)行，阿托伐他汀鈣片用于兒童/青少年時(shí)期治療以減少成人時(shí)期的患病率和死亡率的長(zhǎng)期有效性尚未被證實(shí)。尚無本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。尚未進(jìn)行阿托伐他汀鈣片用于青春期前或者小于10歲患者人群的對(duì)照臨床試驗(yàn)。 8、老年用藥：臨床研究中39828名服用阿托伐他汀鈣片的患者，15813名(40%)≥65歲，2800名(7%)≥75歲。這兩個(gè)人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨床使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也顯示老年人群和年輕人群沒有差異。但不能除外某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡(≥65歲)是肌病的一個(gè)易感因素，因此阿托伐他汀鈣片應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎。 9、肝功能損害患者用藥：阿托伐他汀鈣片禁用于有活動(dòng)性肝病的患者，包括不明原因的肝臟天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和/或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平持續(xù)升高。 |
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