|
“PD-1抗體治療晚期腦膜、脊髓膜轉(zhuǎn)移的患者，有希望”對癌癥患者來說，有一個堪稱“噩夢”的診斷名詞——腦膜轉(zhuǎn)移，也就是腫瘤細胞長在了腦軟膜上。跟一般的淋巴結(jié)、肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移不同，腦膜或脊髓膜轉(zhuǎn)移極為兇險難治：匱乏的治療手段與糟糕的預后導致了腦膜轉(zhuǎn)移的惡性循環(huán)，治療手段匱乏，臨床反應嚴重，預后極差，成為了腦膜轉(zhuǎn)移的標簽。目前，腦膜轉(zhuǎn)移常用治療手段包括全身化療、放療（極少使用）、靶向治療（僅限基因突變患者，比如厄洛替尼、奧希替尼、3759等）和鞘內(nèi)化療。近幾年，隨著PD-1/PD-L1抗體藥物的發(fā)展，臨床專家進行了免疫藥物治療腦膜轉(zhuǎn)移患者的探索。PD-1鞘內(nèi)注射治腦(膜)轉(zhuǎn)移近期的研究發(fā)現(xiàn)：合并腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓膜轉(zhuǎn)移的晚期實體瘤患者，腦脊液中也可以找到免疫細胞，這些細胞也表達PD-1、PD-L1等免疫調(diào)節(jié)分子。因此，醫(yī)學家推薦鞘內(nèi)注射PD-1抗體或許可以更好地激活腦內(nèi)和脊髓內(nèi)部的抗癌免疫反應，從而起到更好的療效。來自全美排名第一的癌癥中心——安德森癌癥中心的Glitza教授發(fā)起了一項富有冒險精神的臨床試驗：鞘內(nèi)注射PD-1抗體，配合靜脈注射PD-1抗體，治療晚期難治性腦膜、脊髓膜轉(zhuǎn)移的實體瘤。截至目前，他們一共治療了18個病人，都是相當難治的腦膜、脊髓膜轉(zhuǎn)移的患者，幾乎屬于“被放棄”的癌癥患者：14人常規(guī)免疫治療已經(jīng)失敗、12位有BRAF突變的患者靶向治療失敗，16人接受過腦部放療、4人嘗試過鞘內(nèi)注射白介素2治療。治療方式：這些患者分別接受了5mgPD-1抗體鞘內(nèi)注射（2人）、10mgPD-1抗體鞘內(nèi)注射（3人）、20mgPD-1抗體鞘內(nèi)注射（15人），同時配合常規(guī)靜脈注射。副作用：直接和鞘內(nèi)注射PD-1抗體相關的副作用均為1級不良反應，安全性良好。 治療效果：1名患者腦脊髓膜病灶明顯緩解、療效持久，4名患者病灶穩(wěn)定，中位總生存時間達到了19.4周（歷史數(shù)據(jù)是14周，且這一組患者是其它治療均失敗的難治性患者）。 下面是這位療效最好的幸運兒的治療經(jīng)歷和影像學片子變化：
這位患者2009年確診背部惡性黑色素瘤。2014年出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，接受過全腦放療、CTLA-4抗體免疫治療、替莫唑胺化療，病灶穩(wěn)定。2017年疾病再次反彈，出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移。2017年12月，出現(xiàn)脊髓膜轉(zhuǎn)移，接受過立體定向放療、PD-1抗體O藥、替莫唑胺化療等治療。2018年5-6月間，脊髓膜轉(zhuǎn)移再次增大、增多，入組了這項臨床試驗，接受了鞘內(nèi)注射O藥聯(lián)合靜脈注射O藥治療，結(jié)果脊髓膜轉(zhuǎn)移病灶基本消失，截止目前病人已經(jīng)接受了50次鞘內(nèi)PD-1抗體治療，療效一直維持。近期，在權威醫(yī)學雜志《自然-醫(yī)學》發(fā)表了一個針對腦膜轉(zhuǎn)移患者的單臂、開放標簽的臨床試驗數(shù)據(jù)。臨床設計：20名腦膜轉(zhuǎn)移患者（17名乳腺癌、2名肺癌和1名卵巢癌）接受PD-1抗體K藥治療，每3周靜脈注射200mg。臨床結(jié)果：12位患者的生存期超過了3個月，中位總生存期3.6月，達到了臨床設計的主要研究終點。同時檢測了顱內(nèi)或顱外組織中PD-L1的表達情況，PD-L1陽性患者的中位OS為3.5個月，而PD-L1陰性患者為3.1個月。從PD-L1表達來看，其所帶來的療效預后相差不大。副作用：最常見的是高血糖（n=6）、惡心（n=7）和嘔吐（n=7）。發(fā)生一次（或多次）3級或以上至少可能與治療有關的不良事件的患者比例為40%。所以，以上數(shù)據(jù)初步說明，PD-1/PD-L1這類藥物可能對腦膜轉(zhuǎn)移有效，當然還需更大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)驗證，咚咚還會持續(xù)關注。
[1]. Brastianos P K , Lee E Q , Cohen J V , et al. Single-arm, open-labelphase 2 trial of pembrolizumab in patients with leptomeningeal carcinomatosis[J].Nature medicine, 2020.
|
