甲狀腺腫大/結(jié)節(jié)類甲狀腺疾病十分常見。觸診發(fā)現(xiàn)一般人群甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率為3%～7%；而高清晰超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率達(dá)20%～70%，并且近年來逐年升高^[1]。傳統(tǒng)中藥夏枯草性寒，味苦、辛，入肝經(jīng)，古籍記載用于治療瘰疬、癭瘤、乳癰腫痛等疾病。夏枯草口服液是采用云貴高原中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）基地種植的夏枯草Prunella vulgaris L.，經(jīng)現(xiàn)代工藝提取濃縮制成的現(xiàn)代夏枯草制劑，以迷迭香酸為主要有效成分，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，臨床上廣泛應(yīng)用于伴發(fā)甲狀腺腫大/甲狀腺結(jié)節(jié)類甲狀腺疾病的治療。但是夏枯草口服液的臨床應(yīng)用中依然存在著辨證論治不準(zhǔn)確、使用療程不恰當(dāng)?shù)葐栴}，因此參照國際臨床指南和專家共識(shí)方法，采取臨床循證證據(jù)和專家經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合的方式形成推薦意見或共識(shí)建議，為該藥的臨床使用提供有價(jià)值的參照意見。

1  甲狀腺疾病醫(yī)學(xué)理論

1.1  甲狀腺腫大/結(jié)節(jié)類甲狀腺疾病

甲狀腺疾病常伴發(fā)甲狀腺腫大，常見疾病有（1）非毒性甲狀腺腫（nontoxicgoiter）/甲狀腺結(jié)節(jié)：非

1.2  中醫(yī)對(duì)甲狀腺疾病的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)理論中并無甲狀腺疾病的概念，將頸前喉結(jié)兩旁結(jié)塊腫大為主要臨床特征的一類疾病，歸類為“癭病”范疇?！吨T病源候論·癭候》指出癭病的病因主要是情志內(nèi)傷及水土因素?！妒?jì)總錄》中就首次提出：“婦人多有之，緣憂恚有甚于男子也”。《外科真詮》云：“癭瘤多外因六邪，營衛(wèi)氣血凝郁……”。情志內(nèi)傷、水土因素、體質(zhì)因素和外感六邪導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝結(jié)于頸部，是癭病的基本病機(jī)^[2]。

清代吳謙在《醫(yī)宗金鑒·外科心法》中系統(tǒng)說明了癭病對(duì)于不同證型而言的不同治法，從而提出“夫肝統(tǒng)筋，怒氣動(dòng)肝，則火盛血燥，致生筋瘦，宜清肝解郁，養(yǎng)血舒筋”這一治療癭病的理論?！斗N福堂公選良方》論述：“兀坐目注針撖，少陽氣火上升，陽明氣血因熱怫逆，遂有結(jié)癭瘰之累”。可見古人十分重視癭病火熱病機(jī)及對(duì)清熱類藥物的使用。

現(xiàn)代《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中將癭病分為氣郁痰阻證、痰結(jié)血瘀證、肝火旺盛證和心肝陰虛證4種證候，采用理氣化痰、消癭散結(jié)為治療原則。

2  夏枯草與甲狀腺疾病

夏枯草性寒，味苦、辛，入肝經(jīng)，具有清火、明目、散結(jié)、消腫等作用，用于目赤腫痛、目珠夜痛、頭痛眩暈、瘰疬、癭瘤、乳癰腫痛、甲狀腺腫大、淋巴結(jié)核、乳腺增生、高血壓等癥。夏枯草清肝之火熱，散瘀之熱結(jié)。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，夏枯草“主寒熱”“散癭結(jié)氣”，而《本草圖解》記載：“夏枯草苦辛微寒，獨(dú)入厥陰，消瘰疬，散結(jié)氣，止目珠痛。此草補(bǔ)養(yǎng)厥陰血脈，又能疏通結(jié)氣，目痛瘰疬，皆系肝證，故建神功”。鄭慧娟等^[3]篩選了治療橋本甲狀腺炎的中醫(yī)藥方劑232條共212味中藥材，其中使用夏枯草的方劑有128條，用藥頻次在橋本甲狀腺炎相關(guān)方劑中位于前列。夏枯草具有清肝瀉火、開郁散結(jié)的功效，是治療甲狀腺疾病的最主要中藥材之一。

3  夏枯草口服液的基礎(chǔ)研究

3.1  物質(zhì)基礎(chǔ)

夏枯草中主要含有三萜及三萜苷類、甾體、黃酮及其苷類、有機(jī)酸等成分^[4]。通過超高效液相色譜-電噴霧-質(zhì)譜（UPLC-ESI-MS）聯(lián)用，從夏枯草口服液中共鑒定出了迷迭香酸、異迷迭香酸苷、咖啡酸、葡萄糖醛酸、蘋果酸、檸檬酸、原兒茶酸、原兒茶醛和長(zhǎng)鏈脂肪酸等11種酚酸類化合物^[5]。HPLC法測(cè)定結(jié)果表明，夏枯草口服液中迷迭香酸質(zhì)量濃度達(dá)到2 mg/mL^[6]。

3.2  免疫調(diào)節(jié)作用

研究表明，使用夏枯草提取液干預(yù)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎（experimental autoimmune thyroiditis，EAT）大鼠，可以降低EAT大鼠的TGAb和TPOAb水平；甲狀腺濾泡比模型組完整，間質(zhì)水腫減輕，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少；同時(shí)，夏枯草提取液還可以降低γ干擾素（IFN-γ）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）水平，降低IFN-γ/IL-4和IL-12/IL-10值，減少Th1上調(diào)及下調(diào)Th1/Th2值，從而減輕自身免疫性甲狀腺炎^[7]。

3.3  抗炎、鎮(zhèn)痛作用

研究表明，夏枯草口服液能夠顯著減輕小鼠巴豆油性耳腫脹，明顯減少醋酸性腹腔毛細(xì)血管通透性增加，并能抑制角叉菜、蛋清致大鼠足腫脹及肉芽增生，對(duì)醋酸引起的疼痛也有較好的止痛作用^[8]。

對(duì)迷迭香酸的研究中發(fā)現(xiàn)，迷迭香酸不僅能起到局部抗炎作用（25 mg/kg，給藥后6 h降低角叉菜膠模型足腫脹60%）。而且，預(yù)給藥5 min能顯著降低熱損傷模型大鼠多器官功能損傷標(biāo)志物（肝、腎、肺）。預(yù)給藥30min，能夠顯著降低肝臟缺血再灌注（I/R）模型大鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和乳酸脫氫酶（LDH）濃度^[9]。還能顯著性降低炎癥因子 [IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）] 水平，起到全身抗炎作用^[10]。

3.4  夏枯草口服液的安全性評(píng)價(jià)

急性毒性實(shí)驗(yàn)顯示，在14 d的觀察期內(nèi)動(dòng)物未見死亡和明顯的中毒癥狀，夏枯草浸膏雌、雄小鼠經(jīng)口急性毒性半數(shù)致死量（LD₅₀）＞21.5 g/kg。亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)夏枯草浸膏有明顯的毒性作用和靶器官損傷，最大未觀察到有害作用劑量＞11.73 g/kg（相當(dāng)于夏枯草藥材劑量92.58 g/kg）^[11]。

4  夏枯草口服液的臨床研究

4.1  橋本甲狀腺炎

夏枯草口服液能夠治療橋本甲狀腺炎，降低橋本甲狀腺炎患者的自身免疫性甲狀腺抗體（抗甲狀腺球蛋白抗體，thyroglobulin antibody，TGAb；TPOAb）。早期研究表明，橋本甲狀腺炎患者在常規(guī)在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服夏枯草口服液10 mL/次，2次/d，治療3個(gè)月能顯著降低橋本甲狀腺炎患者血清TPOAb和TGAb水平，下調(diào)甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。夏枯草口服液聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎并甲減的患者3個(gè)月，可明顯降低患者血清甲狀腺自身抗體TPOAb、TGAb水平，療效明顯優(yōu)于單純口服左甲狀腺素鈉片^[14]。

4.2  Graves病

夏枯草口服液能夠降低Graves病患者的促甲狀腺素受體抗體（thyrotrophinreceptor antibody，TRAb）水平，縮小甲狀腺腫，改善臨床癥狀。臨床研究結(jié)果表明，夏枯草口服液與常規(guī)西醫(yī)治療方法（服用甲巰咪唑）聯(lián)合治療Graves病，治療12個(gè)月后TRAb下降明顯，同時(shí)可以明顯減小甲狀腺大小，改善臨床癥狀，復(fù)發(fā)率更低^[15-19]。使用夏枯草口服液聯(lián)合¹³¹I治療Graves病患者6個(gè)月，能有效降低患者血清TRAb水平和抑制TGAb和TPOAb水平升高，優(yōu)于單用¹³¹I治療^[20]。

4.3  亞急性甲狀腺炎

夏枯草口服液與激素或抗炎藥聯(lián)用，治療亞急性甲狀腺炎，能夠有效縮短治療時(shí)間，減輕癥狀，改善甲狀腺功能指標(biāo)及炎癥指標(biāo)，提高治療有效率。在化學(xué)藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用夏枯草口服液治療亞急性甲狀腺炎，比單用化學(xué)藥治療有效率明顯提高，退熱、疼痛消失和腫塊回縮時(shí)間明顯縮短，血清甲狀腺功能指標(biāo)改善作用顯著增強(qiáng)，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平降低，且復(fù)發(fā)率更低^[21-30]。

4.4  甲狀腺腫/甲狀腺結(jié)節(jié)

夏枯草口服液能有效減小甲狀腺腫大患者的甲狀腺體積，減小甲狀腺結(jié)節(jié)患者的結(jié)節(jié)直徑和結(jié)節(jié)數(shù)量。王振乾等^[31]單用夏枯草口服液治療囊性甲狀腺結(jié)節(jié)，能縮小腫塊大小，與單用優(yōu)甲樂相比，總有效率更高，且無明顯毒副作用。與單用化學(xué)藥相比，化學(xué)藥與夏枯草口服液聯(lián)合治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，總有效率明顯高于對(duì)照組，并且聯(lián)用組的結(jié)節(jié)直徑更小，數(shù)量更少^[32-33]。研究人員在傳統(tǒng)治療方法基礎(chǔ)上聯(lián)用夏枯草口服液治療甲狀腺腫大，對(duì)甲亢、甲減以及單純甲狀腺腫患者取得了良好的療效，甲狀腺體積減小更加明顯^[34-35]。甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用夏枯草口服液，能夠很好地穩(wěn)定體內(nèi)甲狀腺素水平，治療效果優(yōu)于常規(guī)治療^[36]。

5  不良反應(yīng)

根據(jù)夏枯草口服液上市后近5年的不良反應(yīng)記錄，超過100萬用藥患者中，共收集到105例相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.010 5%。其中，出現(xiàn)惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)的患者為90例，占比56.25%；出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹不良反應(yīng)的患者32例，占20%；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（主要為頭暈）患者14例，占8.75%。不良反應(yīng)發(fā)生后，停藥均能很快好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)明顯因夏枯草口服液引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

6  夏枯草口服液的臨床應(yīng)用建議

6.1  辨證使用

凡辨證為以下證候者，均可使用夏枯草口服液進(jìn)行治療。

6.1.1  氣郁痰阻證  癥見頸前喉結(jié)兩旁結(jié)塊腫大，質(zhì)軟不痛，頸部覺脹，胸悶，喜太息或胸脅竄痛，病情常隨情志波動(dòng)，苔薄白，脈弦。

6.1.2  痰結(jié)血瘀證  癥見頸前喉結(jié)兩旁結(jié)塊腫大，按之較硬或有結(jié)節(jié)，腫塊經(jīng)久未消，胸悶，納差；舌質(zhì)暗或紫，苔薄白或白膩，脈弦或澀。

6.1.3  肝火旺盛證  癥見頸前喉結(jié)兩旁輕度或中度腫大，一般柔軟光滑，煩熱，性情急躁易怒，面部烘熱，口苦，眼球突出，手指顫抖，容易出汗，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈弦數(shù)。

6.2  辨病使用

6.2.1  橋本甲狀腺炎  根據(jù)合并甲狀腺功能狀態(tài)，甲狀腺功能正常階段及合并甲亢階段，可單用夏枯草口服液1支/次，2次/d，3個(gè)月一療程^[37]；合并甲減階段，伴發(fā)甲狀腺腫大者，可在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，3個(gè)月一療程，推薦治療2個(gè)療程以上^[13]。

6.2.2  Graves病 夏枯草口服液可與抗甲狀腺素藥物或¹³¹I聯(lián)用治療Graves病^[20]，1支/次，2次/d，推薦服用12～18個(gè)月，降低Graves病患者的促甲狀腺素受體抗體^[15,19]。

6.2.3  甲狀腺腫/甲狀腺結(jié)節(jié)  單純性甲狀腺腫患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/d，1個(gè)月為一療程；甲狀腺結(jié)節(jié)患者服用夏枯草口服液1支/次，2次/d，用藥3～6個(gè)月，可減小甲狀腺體積和結(jié)節(jié)直徑^[32,34]。甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后患者，可在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，推薦使用3個(gè)月。

6.2.4  亞急性甲狀腺炎  夏枯草口服液?jiǎn)斡茫?/span>1支/次，2次/d，1個(gè)月為一療程，推薦使用2～3個(gè)療程^[31]。與化學(xué)藥聯(lián)用，1支/次，2次/d，4周一個(gè)療程，能夠有效縮短治療時(shí)間，減輕癥狀，改善甲狀腺功能及炎癥指標(biāo)，推薦使用1～2個(gè)療程^[21-26,29]。糖尿病合并亞急性甲狀腺炎患者，可單用夏枯草口服液，1支/次，2次/d，4周一個(gè)療程，推薦使用2～3個(gè)療程。

6.3  注意事項(xiàng)

（1）夏枯草口服液不含蔗糖，糖尿病患者可以使用。（2）橋本甲狀腺炎合并甲狀腺腫大者，當(dāng)臨床表現(xiàn)出怕冷、腹瀉、嘔吐、水腫癥狀的患者慎用。（3）中醫(yī)辨證為陽虛證候的患者，不推薦使用。（4）甲減但不伴有甲狀腺腫大者，不推薦使用。（5）脾胃虛弱者不適合長(zhǎng)期服用。（6）孕婦或哺乳期婦女慎用。

7  本指導(dǎo)意見共識(shí)專家組成員（按姓氏筆畫排序）

王顏剛（青島大學(xué)附屬醫(yī)院）、方邦江（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院）、馮志海（河南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、李顯筑（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院）、張廣德（中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院）、陸付耳（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）、夏仲元（中日友好醫(yī)院）、郭俊杰（山西省中醫(yī)院）、高天舒（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）、魏軍平（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院）。

參考文獻(xiàn)（略） 

來  源：夏枯草口服液臨床應(yīng)用共識(shí)專家組. 夏枯草口服液治療甲狀腺腫大/結(jié)節(jié)類甲狀腺疾病臨床應(yīng)用專家共識(shí) [J]. 中草藥, 2020, 51(8):2082-2087.