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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》的最新一期上，澳大利亞Garvan醫(yī)學(xué)研究所主導(dǎo)的一支科研團(tuán)隊(duì)，通過對(duì)前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種癌癥的研究，揭示了癌細(xì)胞的一套“進(jìn)化”機(jī)制?？茖W(xué)家們由此提出一種新策略來減少癌細(xì)胞的耐藥性，讓抗癌靶向療法更有效。這項(xiàng)研究的主要負(fù)責(zé)人David Thomas教授表示：“我們找到了癌細(xì)胞用來產(chǎn)生耐藥性的基本生存策略，這為我們提供了新的潛在治療策略?！?nbsp;
說到耐藥性，也許你更常聽說的是，細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生耐藥性。一些細(xì)菌在進(jìn)化中獲得的基因突變讓它們能夠抵抗幾乎所有常用的抗生素，獲得“超級(jí)細(xì)菌”的名號(hào)。
狡猾的癌細(xì)胞，也會(huì)對(duì)靶向療法產(chǎn)生耐藥性。靶向療法通過干擾腫瘤生長(zhǎng)所需的分子，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。盡管靶向療法十分先進(jìn)，但科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞會(huì)積累基因突變，避開靶向療法，造成癌癥進(jìn)展和治療失敗。▲乳腺癌細(xì)胞在靶向抗癌藥的壓力下積累DNA損傷（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Arcadi Cipponi）癌細(xì)胞是怎么對(duì)靶向療法產(chǎn)生耐藥性的呢？為弄清背后的原因，在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們首先對(duì)多種不同癌癥的患者活檢樣本展開了分析，比較癌細(xì)胞在接受靶向療法之前和之后的差別。通過全基因組測(cè)序等方法，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞在某些方面竟然和細(xì)菌表現(xiàn)得很像！具體來說，經(jīng)受靶向治療的癌細(xì)胞，其基因組顯示出了更快的進(jìn)化速度?！拔覀兊膶?shí)驗(yàn)顯示，接觸到靶向療法的癌細(xì)胞，更快地產(chǎn)生隨機(jī)基因變異，速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未接觸抗癌藥的癌細(xì)胞，這個(gè)過程稱為應(yīng)激誘變?！敝饕髡逤ipponi博士說，“細(xì)菌等古老的單細(xì)胞生物，在環(huán)境中遇到壓力時(shí)，同樣使用應(yīng)激誘變的過程進(jìn)化。”接下來，研究人員在癌細(xì)胞的全基因組范圍展開大規(guī)模篩選，尋找與耐藥性產(chǎn)生有關(guān)的基因。他們發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路與癌細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激誘變有著密切關(guān)系。
在過去的認(rèn)識(shí)里，這條信號(hào)通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制mTOR可以讓細(xì)胞減緩生長(zhǎng)。但研究人員發(fā)現(xiàn)，在靶向療法抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的壓力下，mTOR信號(hào)通路還會(huì)加速癌細(xì)胞的進(jìn)化，其方式是讓癌細(xì)胞“多犯錯(cuò)”。Cipponi博士解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)，在抗癌治療時(shí)，mTOR信號(hào)通路讓癌細(xì)胞中涉及DNA修復(fù)、DNA復(fù)制的基因改變了表達(dá)，例如從高保真聚合酶（復(fù)制DNA）轉(zhuǎn)變?yōu)槿菀壮鲥e(cuò)的聚合酶，于是出現(xiàn)了更多的基因變異?！?/section>基因組不穩(wěn)定對(duì)細(xì)胞是有害的，但癌細(xì)胞似乎很擅長(zhǎng)把握平衡，向“低保真”修復(fù)和復(fù)制的轉(zhuǎn)變只是暫時(shí)的。一旦發(fā)展出了耐藥基因，這些細(xì)胞又會(huì)切換回高保真復(fù)制途徑，進(jìn)入第二階段，確保有抗性的細(xì)胞能繼續(xù)存活下去！ 
▲癌細(xì)胞面對(duì)靶向藥物的選擇壓力，通過兩個(gè)階段增加遺傳多樣性、適應(yīng)環(huán)境（圖片來源：參考資料[1]）既然癌細(xì)胞可以通過增加DNA復(fù)制錯(cuò)誤來適應(yīng)抗癌療法，那么針對(duì)這個(gè)過程可以改善抗癌療法嗎？研究人員設(shè)想，將常規(guī)的癌癥靶向療法與針對(duì)DNA修復(fù)機(jī)制的藥物相結(jié)合，或許會(huì)讓治療策略更有效。這一概念很快在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。研究人員在胰腺癌小鼠模型中測(cè)試了一種藥物組合。他們將抗癌藥物帕博西尼（palbociclib）與rucaparib聯(lián)合使用，后者是一種可選擇性針對(duì)DNA修復(fù)受損細(xì)胞的藥物。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用帕博西尼相比，聯(lián)合用藥取得了更好的效果：腫瘤在30天內(nèi)的生長(zhǎng)減少近60％，小鼠的總生存期也更長(zhǎng)。
▲靶向藥物與針對(duì)DNA修復(fù)受損的藥物聯(lián)合用藥，在胰腺癌小鼠身上獲得了更好的效果（圖片來源：參考資料[1]）看到這些積極結(jié)果，Thomas教授總結(jié)說：“我們的發(fā)現(xiàn)開辟了潛在的新策略，預(yù)防癌癥中的應(yīng)激誘變，或是讓原來產(chǎn)生耐藥性的療法更有效?！逼诖@種新策略的效果后續(xù)可以在臨床上同樣得到驗(yàn)證，讓更多病患受益于靶向療法。[1] Arcadi Cipponi et al., (2020) MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer. Science. DOI: 10.1126/science.aau8768[2] Revealed: How cancer develops resistance to treatment. Retrieved June 8, 2020, from https://www./pub_releases/2020-06/giom-rhc060220.php[3] Making Mistakes: Cancer Develops Drug Resistance Through Stress-Induced Mutagenesis. Retrieved June 8, 2020, from https://www./news/making-mistakes-cancer-develops-drug-resistance-through-stress-induced-mutagenesis/
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