本期概覽

1.SA. Rosenberg 終止新生抗原 mRNA臨床試驗 

2.NMPA規(guī)范生物制品注冊分類 

3.新生抗原促進胰腺癌進展 

4.2020 Q1新生抗原領域國外公司要聞

1.Steven Rosenberg終止新生抗原臨床試驗

  4月24日，Clinical Trials更新顯示，美國國立癌癥研究所（NCI）終止了基于新生抗原的mRNA腫瘤疫苗的臨床試驗。

  該臨床研究編號NCT03480152，全稱為“評估基于mRNA的新生抗原個性化癌癥疫苗安全性和免疫原性的I/II期試驗”，由美國國立癌癥研究院（NCI）于2018年3月29日發(fā)起，原計劃入組5名患者，信息顯示于2019年11月25日完成臨床研究。值得關注的是，該研究的發(fā)起人是的享譽腫瘤治療領域的免疫泰斗Steven Rosenberg博士，疫苗的生產方則是在COVID-19疫情發(fā)生后，快速反應進行mRNA疫苗研發(fā)的Moderna公司。

  作為I/II期臨床試驗，該研究的主要目的是驗證mRNA疫苗是否安全，以及是否可以使轉移性黑色素瘤縮小，主要招募18-70歲轉移性黑色素瘤或上皮癌的患者。

臨床試驗方案流程設計如下：

1.患者接受腫瘤手術切除，隨后進行WES和RNA測序鑒定表達的突變，準備細胞和制定治療方案；

2.通過高通量免疫學方法，使用覆蓋所有突變表位的長肽和串聯(lián)小基因，從TIL中鑒定出免疫原性新生抗原；

3.根據WES和RNA測序將選擇15種預測的新生抗原；

4.由ModernaTX，Inc.生產和提供mRNA疫苗；

5.患者接受含免疫原性的mRNA疫苗；mRNA疫苗將每2周一次，通過肌肉注射（IM）4個周期為一療程?；颊呖梢越邮艿诙€療程，總共八個周期；

6.每兩周隨訪一次，持續(xù)監(jiān)測患者血液循環(huán)中新抗原特異性T細胞的數量和質量。

主要納入標準：

1.轉移性黑色素瘤，胃腸道或泌尿生殖道癌，且至少有一個可切除的病灶。只有患有轉移性胃腸道癌的患者才有資格參加研究的第一階段。患有轉移性黑色素瘤，胃腸道或泌尿生殖道癌的患者將有資格參加研究的II期部分。

2.直徑小于1厘米且無癥狀的3個或更少的腦轉移患者是合格的。

3.至少采用一線標準護理治療或已證明有效的二線治療進行先前治療，包括：轉移性黑色素瘤患者：接受檢查點抑制劑作為一線治療等；

主要結果指標:

1.對治療有臨床反應（完全緩解 部分緩解）的參與者人數[時間范圍：最多12個月]

——4名接受治療的患者出現(xiàn)疾病進展（此可能為導致臨床試驗終止的重要原因）

2.可能與治療有關的非嚴重不良事件的數量[時間范圍：在治療期間以及首次隨訪評估后（最多第二次隨訪評估）最多30天]
——接受0.39mg劑量的2名出現(xiàn)惡心、嘔吐的不良反應事件；

次要成果指標：

抗原特異性T細胞的數量和質量增加的參與者數量[時間范圍：上次疫苗接種后約2周]

——4名受試者的特異性T細胞數量和質量均增加；

其他成果指標：

1.不論歸因如何，均具有非嚴重不良事件的參與者人數[時間范圍：簽署日期為研究結束之日的治療同意書，大約11個月零4天。]

2.劑量限制毒性數（DLT）[時間范圍：首次接種后最多21天]

3.最大耐受劑量（MTD） [時間范圍：首次接種后最多21天]

——沒有參與者在這項研究中經歷嚴重的不良事件，也沒有進行II期研究和MTD研究；

該臨床研究完整的試驗方案設計和數據分析資料在公眾號內

回復“NCT03480152臨床試驗研究報告”即可下載。

報告中提到臨床試驗的整個流程，包括疫苗制備過程中，從TIL收獲到免疫原性表位鑒定的平均周轉時間為7-14周。

2.NMPA發(fā)布生物制品注冊分類征求意見稿

   4月30日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了7個生物制品注冊及變更相關配套文件的征求意見稿，公眾可于2020年5月30日前反饋意見或建議。這7個文件包括《生物制品注冊分類及申報資料要求》《已上市生物制品變更事項分類及申報資料要求》《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則》《生物制品注冊受理審查指南（第一部分預防用生物制品）》《生物制品注冊受理審查指南（第二部分治療類生物制品）》《生物制品注冊受理審查指南（第三部分按生物制品管理的體外診斷試劑）》以及《生物制品變更審查指南》。

  生物制品注冊在2020新版《藥品注冊管理辦法》中已明確按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類。在此次發(fā)布的《生物制品注冊分類及申報資料要求（征求意見稿）》中，則對預防用生物制品（疫苗）、治療用生物制品和按生物制品管理的體外診斷試劑進行分別的表述。生物制品按新藥程序申報注冊；體外診斷試劑以及肌肉注射的普通或者特異性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按規(guī)定免做臨床試驗的，可以直接提出上市申請。注冊分類應根據申報注冊時制品所處的成熟程度進行界定，審評過程中不再更改。

  治療用生物制品按照按照《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD》（以下簡稱CTD）撰寫申報資料。同時，由于生物制品不斷發(fā)展創(chuàng)新以及申報的階段性，申報資料具體內容除應符合CTD格式要求外，還應符合不斷更新的相關法規(guī)及技術指導原則的要求。如果認為不必提交申報資料要求的某項或某些研究，需提出支持的充分依據。

征求意見稿資料可以在公眾號

回復“生物制品注冊分類征求意見稿”即可下載。

3.腫瘤新生抗原促進胰腺癌疾病進展

  近日，華盛頓大學的Samarth Hegde和David DeNardo等研究發(fā)現(xiàn)，在一般腫瘤中會促進抗癌免疫，抑制腫瘤進展的腫瘤新生抗原，到了胰腺癌中卻會讓腫瘤進展得更快。究其原因在于，胰腺癌中呈遞抗原的DC細胞數量稀少，不能引起腫瘤免疫反應，反倒讓Th17細胞分泌IL-17改造腫瘤微環(huán)境，便于腫瘤生長轉移。

  不過，找到了進展原因就可以有針對性的解決問題——研究人員使用Flt3L增加DC數量，不過到了晚期腫瘤中，光靠Flt3L就不夠了。研究人員又使用CD40抗體增強DC功能，通過放療充分釋放腫瘤抗原。這種三聯(lián)治療成功讓大多數小鼠體內的胰腺癌消退，這一研究發(fā)表在Cancer Cell上。

  起初，研究人員選用了自發(fā)性胰腺癌的KPC小鼠。這種小鼠選擇性敲除胰腺中的KRAS和TP53基因，在兩三個月內幾乎都會發(fā)展出胰腺癌。不過，KPC小鼠的腫瘤，很少發(fā)生額外的突變，缺少腫瘤新生抗原。為了讓研究所用的小鼠模型跟人類患者更為相似，研究人員又向小鼠的腫瘤中引入了雞卵清蛋白（OVA）作為腫瘤新生抗原。引入了新生抗原后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌早期，小鼠腫瘤中浸潤的淋巴細胞數量明顯增多，腫瘤和周圍的淋巴結里也出現(xiàn)了大量OVA特異性的T細胞，血液中也出現(xiàn)了抗OVA的抗體。引入的新生抗原產生了明顯的適應性免疫反應。不過對新生抗原的免疫似乎沒能抑制住腫瘤的生長，反倒讓腫瘤進展的更快了。

  引入了新生抗原的小鼠，上皮內瘤變區(qū)域顯著增多，病變程度更高，腫瘤細胞增殖更快。相比沒引入新生抗原的小鼠，引入新生抗原反倒增加了腫瘤的肝轉移，縮短了小鼠生存期。研究顯示，引入新生抗原后，小鼠胰腺癌里膠原沉淀增多，α-平滑肌動蛋白陽性纖維密度增加，有絲分裂相關信號上調，炎性途徑激活。同時，EGFR配體和粒細胞趨化因子增多，惡性細胞中ERK、STAT3和EGFR的磷酸化水平增加。也就是說，引入的新生抗原改變了腫瘤微環(huán)境，促進了腫瘤進展和轉移。研究人員又向自發(fā)性肺癌小鼠腫瘤中引入了同樣的新生抗原OVA。這次的結果很符合預期，引入新生抗原讓肺癌小鼠腫瘤負擔減少，疾病機制放慢，抑制了腫瘤生長。接下來，研究人員又嘗試對這些小鼠進行了免疫治療。免疫檢查點抑制劑，無論是PD-1單抗還是CTLA-4單抗，都對腫瘤無效。不過過繼OVA特異性T細胞，再加上IL-2的輔助，卻成功抑制了腫瘤生長，延長了小鼠生存期。

4.2020 Q1新生抗原領域國外公司要聞