大腦對于我們來說，是神秘又復(fù)雜的，到目前為止，我們對它，以及它和其他組織的相互作用還是有很多不了解的地方，發(fā)生在大腦中的疾病也顯得格外棘手。

帕金森病就是一個很好的例子。帕金森病主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性和死亡，導(dǎo)致多巴胺水平降低。乍一看只是大腦的問題，但其實(shí)在過去的研究中，就有研究人員指出，帕金森病和免疫系統(tǒng)還有腸道都有關(guān)聯(lián)。

而最近發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》雜志上的一篇文章[1]再次表明，腸道中的神經(jīng)元參與了帕金森病的發(fā)展，另外的一個新發(fā)現(xiàn)是少突膠質(zhì)細(xì)胞也參與其中，而且它們可能在疾病的早期，甚至是多巴胺能神經(jīng)元受損前就已經(jīng)發(fā)生了變化！

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這項(xiàng)研究由Karolinska研究所和北卡羅來納大學(xué)的研究人員共同完成，它們將全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果和小鼠神經(jīng)系統(tǒng)單細(xì)胞測序轉(zhuǎn)錄組的數(shù)據(jù)相結(jié)合，系統(tǒng)地識別了與大腦相關(guān)特征有關(guān)的細(xì)胞類型。

為什么選擇小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)而非人類呢？研究人員表示，小鼠神經(jīng)元的單細(xì)胞測序是可行的，而人類則很困難[2,3]，研究的一些關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)也在人類中復(fù)制了，另外，研究人員只評估了小鼠和人之間高度保守的蛋白質(zhì)編碼基因，而且以前的研究[4]表明，基因表達(dá)的相似性主要是根據(jù)細(xì)胞類型，而不是物種，核心腦細(xì)胞的保護(hù)功能是跨物種的。

在非腦（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）相關(guān)疾病中研究人員發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病與免疫組織（血液和脾）和發(fā)病組織（小腸和結(jié)腸）密切相關(guān)；2型糖尿病與胰腺相關(guān)，用來診斷2型糖尿病和調(diào)控血糖的血紅蛋白A1C（HbA1C）與胰腺、肝和胃有關(guān)；卒中和冠狀動脈疾病與血管相關(guān)。這些與我們的認(rèn)知和過去的研究都是一致的。

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回到大腦，有13類疾病或者是特征，與腦區(qū)有關(guān)。例如精神分裂癥、神經(jīng)過敏癥、重度抑郁癥、智力、受教育程度和體重指數(shù)（BMI）與大腦皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)或前扣帶回皮質(zhì)關(guān)系最密切，而帕金森病則是黑質(zhì)和脊髓。

接下來，研究人員利用小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的39大類細(xì)胞基因表達(dá)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)地將大腦相關(guān)疾病和特征映射到相應(yīng)的細(xì)胞類型中去。他們發(fā)現(xiàn)，帕金森病與膽堿能和單胺類神經(jīng)元（包括多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色胺和谷氨酸能神經(jīng)元等），以及后腦神經(jīng)元和肽能神經(jīng)元顯著相關(guān)。

最有趣的是，腸道神經(jīng)元也與帕金森病有顯著相關(guān)性，這和之前發(fā)現(xiàn)的，腸道中的有害蛋白可以通過迷走神經(jīng)進(jìn)入大腦，導(dǎo)致帕金森病發(fā)作不謀而合。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞（一種起支持作用的神經(jīng)元）也同樣是顯著相關(guān)的一類細(xì)胞，在脊髓中，少突膠質(zhì)細(xì)胞水平最高。這個發(fā)現(xiàn)是研究人員意料之外的，但是這就和前面組織層面上發(fā)現(xiàn)的，帕金森病與脊髓的關(guān)聯(lián)聯(lián)系了起來。

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不過根據(jù)研究結(jié)果，腸道神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞以及膽堿能和單胺類神經(jīng)元與帕金森病都是獨(dú)立相關(guān)的，表明這三類細(xì)胞在病因?qū)W中各自起著獨(dú)立的作用。

在幾個來自人類的細(xì)胞數(shù)據(jù)集中，研究人員驗(yàn)證了他們的研究結(jié)果，雖然這些數(shù)據(jù)集包含的細(xì)胞類型相對比較少，但是結(jié)果還是得到了部分復(fù)制。

最后，研究人員重點(diǎn)研究了這次的新發(fā)現(xiàn)——少突膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森病中的作用。他們對檢查了帕金森病相關(guān)的罕見的遺傳變異，但是它們都沒有在少突膠質(zhì)細(xì)胞和腸道神經(jīng)元中有明顯的水平的升高。

不過在對帕金森病死亡患者大腦組織的解剖分析中，有一些與帕金森病有關(guān)的表達(dá)增加的基因在少突膠質(zhì)細(xì)胞中大量出現(xiàn)，這表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞活性增加或過度增殖可能在帕金森病中發(fā)揮了一定作用。

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根據(jù)死亡患者生前不同患病階段的大腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，在Braak分級（評估帕金森病病理過程發(fā)展的量表）1-2級，也就是早期階段，黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元往往還沒有發(fā)生變性，患者的典型運(yùn)動障礙還不明顯的時候，少突膠質(zhì)細(xì)胞中相關(guān)基因的表達(dá)就已經(jīng)增加了。

這說明它們不僅與帕金森病的發(fā)展有關(guān)，而且是在非常早的階段就已經(jīng)參與進(jìn)來了。

總的來說，這項(xiàng)研究再次鞏固了帕金森病可能起源于腸道這個假說，而且還發(fā)現(xiàn)了少突膠質(zhì)細(xì)胞在帕金森病發(fā)展中的作用。未來，它們有可能會成為治療帕金森病的潛在靶點(diǎn)。