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Chin J Clin Neurosci 作者：史珊珊 江雪梅 潘永惠 僅供學習交流，轉(zhuǎn)載請注明出處！ 前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)為眩暈和偏頭痛共存的良性復發(fā)性眩暈，發(fā)病率較高，反復發(fā)作嚴重影響患者的生活質(zhì)量，近年來受到研究眩暈的學者們極大關(guān)注。與偏頭痛一樣，VM的病理生理機制尚不明確，藥物治療方面缺少大樣本多中心的隨機對照試驗驗證藥物有效性。文中對VM的發(fā)病機制、診斷、鑒別診斷以及治療的研究現(xiàn)狀進行綜述。VM以往被稱為偏頭痛相關(guān)性頭暈/眩暈、偏頭痛相關(guān)性前庭病、良性復發(fā)性眩暈等。公元131年，Aretaeus首次描述了偏頭痛發(fā)作時前庭癥狀的發(fā)生。1873年，維多利亞時代的一位內(nèi)科醫(yī)生Liveining報道了偏頭痛和眩暈之間的聯(lián)系。1961年，Bickerstaff首次描述了伴有腦干癥狀的偏頭痛，包括眩暈，并稱之為基底動脈偏頭痛，這個術(shù)語后來被重新命名為腦干先兆偏頭痛。Dieterich等首次提出使用VM這一術(shù)語作為此類患者的診斷。2012年，國際Barany學會和國際頭痛學會的偏頭痛分類小組委員共同制定了VM診斷標準，并于第2年公開發(fā)布。2014年國際頭痛學會的頭痛分類第三版 (ICHD-3 beta)編入了VM的診斷標準。VM是位于第3的復發(fā)性眩暈相關(guān)疾病之一 。研究表明在以社區(qū)為基礎(chǔ)的人群中，40~54歲的女性VM年發(fā)病率為5%。在ICHD-3beta診斷標準公布前，VM在耳鼻喉科門診疾患中占4.2%~29.3%，眩暈科門診疾患中占6.0%~25.1%，頭痛科門診疾患中占9.0%~11.9%。2016年一項前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，臨床以頭暈為主訴的患者中，VM和可能的前庭性偏頭痛(probable vestibular migraine，PVM)分別占偏頭痛患者的10.3%和2.5%。VM的發(fā)病機制尚未完全闡明，多種因素可能參與其中。多項研究認為，偏頭痛是始發(fā)因素，進而引起前庭功能障礙，目前主要的假說機制包括皮質(zhì)擴散抑制、神經(jīng)遞質(zhì)異常、三叉神經(jīng)血管功能障礙、離子通道功能不全、中樞信號整合異常和遺傳異常等學說，這些機制并非單獨作用，而是相互關(guān)聯(lián)、交叉，從不同方面參與了VM的發(fā)病過程。皮質(zhì)擴散抑制是多個神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的去極化，伴隨神經(jīng)電活動在一段時間內(nèi)的抑制，目前認為該學說是偏頭痛先兆和頭痛發(fā)病的始動假設機制。皮質(zhì)擴散抑制過程中，細胞外釋放信號物質(zhì)如K+、H+、NO和花生四烯酸，可激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，繼而引起釋放降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、P物質(zhì)和其他神經(jīng)肽，引起腦膜血管炎癥繼而血管擴張、血漿滲出及肥大細胞脫顆粒，最終導致發(fā)生偏頭痛癥狀。單側(cè)遞質(zhì)釋放紊亂(類似單側(cè)頭痛)可引發(fā)單側(cè)前庭失衡，導致前庭功能失衡，繼而導致旋轉(zhuǎn)性眩暈；雙側(cè)遞質(zhì)釋放紊亂造成前庭興奮性改變可引起靜態(tài)失衡，導致位置性眩暈和步態(tài)紊亂。三叉神經(jīng)血管功能障礙學說將神經(jīng)、血管、神經(jīng)遞質(zhì)相結(jié)合被認為能夠解釋VM的發(fā)生和發(fā)展。當三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后，激活肥大細胞釋放血管活性、炎性反應因子及神經(jīng)致敏遞質(zhì)。這些活性物質(zhì)作用于血管壁，可引起血管擴張，還可增加血管通透性，血漿蛋白滲出，產(chǎn)生無菌性炎癥，并刺激痛覺纖維傳入中樞，出現(xiàn)VM相關(guān)癥狀。研究表明配體門控離子通道的瞬時受體電位(TRP)通道是在細胞膜上表達的一組離子通道，TRP通道似乎是偏頭痛病理生理學中轉(zhuǎn)導和編碼有害刺激的效應器，具有對疼痛刺激檢索及傳導的功能，傷害性TRPs由特定的物理化學刺激激活，觸發(fā)神經(jīng)元的異常興奮性，從而可能導致VM發(fā)作。大腦皮質(zhì)區(qū)能夠?qū)Χ喾N感覺信號進行整合調(diào)制，前庭信號通路和疼痛信號、視覺、本體覺等信號通路整合時出現(xiàn)異常可能促發(fā)VM的形成。其中先兆性或無先兆性偏頭痛的信號在到達皮質(zhì)時能夠被皮質(zhì)感覺區(qū)整合而產(chǎn)生前庭癥狀。Bahmad等研究了一個VM患者家系中的23例成員，在染色體5q35rs 244895和D5S2073位點定位了一個包含疾病的基因，據(jù)此認為VM是一種常染色體顯性遺傳病。是首次報道的VM基因位點。但是否引起疾病還需要在其他家系進一步驗證。Ophoff等在家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine, FHM)家系中鑒定出編碼P/Q型鈣通道的CACNAlA基因突變；繼而在FHM家系中發(fā)現(xiàn)了編碼Na+/K+ATPase α2亞基的ATPlA2基因突變，該基因的發(fā)現(xiàn)意味著偏頭痛的遺傳學研究取得了突破性進展。近年來陸續(xù)有學者提出KCNB2、CACNB2等基因可能與前庭耳蝸癥狀相關(guān)，推測 VM可能是涉及多種離子通道基因缺陷的多基因異質(zhì)性疾病。與偏頭痛一樣，VM無明確的實驗室、影像學及病理等客觀診斷依據(jù)，主要依賴患者病史和臨床表現(xiàn)而進行的經(jīng)驗性診斷。2018年ICHD-3中新納入了明確的VM診斷標準(表1、2)，但其他檢查檢驗方式可以作為評估VM病情嚴重程度并進行鑒別診斷的參考依據(jù)。多種疾病易與VM混淆，需要與之鑒別，同時也應考慮到共病的可能(表3)。
最應警惕的是急性腦血管病，眩暈的血管源性原因包括：椎基底動脈缺血引起的短暫性腦缺血發(fā)作、腦干梗死、小腦梗死或出血。大多數(shù)血管源性病例有明顯的體征和其他實驗室和影像學檢查異常，提示診斷可能為小腦卒中，肢體共濟失調(diào)或同側(cè)霍納綜合征和共濟失調(diào)，或伴有分離性感覺障礙的延髓背外側(cè)綜合征，但在發(fā)病早期少數(shù)病例可無明顯神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀表現(xiàn)。臨床上以孤立性眩暈為主訴的首次發(fā)病患者，若同時伴有一項或多項腦血管病的危險因素時應該引起臨床醫(yī)生的注意，切勿誤診或者漏診。進行敏感三步床邊眼動檢查法(HINTS)測試及完善頭顱MRI檢查，同時密切觀察病情變化及早期干預治療，避免發(fā)生不良事件。最容易與VM混淆的疾病是梅尼埃病，相關(guān)研究表明VM和梅尼埃病癥狀有明顯的重疊，如發(fā)作性眩暈、耳鳴、持續(xù)或波動的感音神經(jīng)性聽力喪失、耳脹等。許多VM患者出現(xiàn)眩暈發(fā)作但不合并偏頭痛癥狀，在此情況下，VM和梅尼埃病的鑒別診斷更困難。目前還沒有明確的診斷技術(shù)能夠鑒別這兩種疾病。VM患者中，聽力癥狀通常較輕且主觀；梅尼埃病患者有明顯的低頻感音性聽力損失，即感覺神經(jīng)性耳聾，這是兩種疾病的主要鑒別特征，冷熱試驗可發(fā)現(xiàn)梅尼埃病患者有一側(cè)前庭功能減退。其中最容易伴發(fā)的疾病是良性陣發(fā)性位置性眩暈，簡稱耳石癥，表現(xiàn)為短暫但反復發(fā)作的眩暈，與在床上翻身等體位變化有關(guān)。在良性陣發(fā)性位置性眩暈患者中，眼球震顫通常發(fā)生在發(fā)病前潛伏期，持續(xù)時間多為數(shù)秒(<1min)。癥狀往往在重復刺激動作后出現(xiàn)疲勞現(xiàn)象。Dix -Hallpike誘發(fā)試驗可以確診，一經(jīng)確診可經(jīng)手法復位還納耳石。VM治療分為藥物性治療和非藥物性治療，藥物性治療包括急性發(fā)作期藥物和預防性藥物。目前應用于VM的藥物治療研究數(shù)據(jù)大多基于回顧性隊列研究和小型隨機對照試驗，尚需要進行大樣本的隨機對照試驗探究，也由于目前VM發(fā)病機制尚未完全闡明，因此國際上沒有達成共識的藥物治療指南，非藥物性治療包括飲食生活方式干預、前庭康復訓練和增強空間定向感知的活動(如乒乓球或舞蹈)。目前，應用于VM急性發(fā)作期的曲坦類藥物有阿莫曲坦(almotriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)等。其他效果略差的急性期藥物有阿片類、非甾體類抗炎藥和麥角類等。曲坦類藥物能夠選擇性激動5-羥色胺1B/1D受體，對血管有輕微的收縮作用；抑制硬腦膜的神經(jīng)源性炎癥反應和血漿外滲，能降低頭痛頭暈時血清中的降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)含量，抑制三叉神經(jīng)核興奮性，從而發(fā)揮減少眩暈發(fā)作的作用。舒馬曲坦(口服或肌肉注射)對頭痛的療效評分為4分，對眩暈的療效評分為3分。不管前庭癥狀與疼痛的時間關(guān)系如何，療效明確存在。其他止痛藥物，包括麥角、非甾體抗炎藥和阿片類藥物對頭痛和眩暈的療效分別為2分和1分。預防性藥物，包括β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥、丙戊酸等，據(jù)報道對眩暈的中位療效評分為1分。預防性用藥主要有氟桂利嗪(flunarizine)，普萘洛爾(propranolol)，托吡酯(topiramate)，文拉法辛(venlafaxine)，丙戊酸 (valproic acid)，乙酰唑胺(acetazolamide)，桂利嗪(cinnarizine)，利扎曲普坦(rizatriptan)。作為有抗多巴胺特性的非選擇性長效鈣離子阻滯劑，容易透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制鈣離子內(nèi)流而擴張血管、減輕血管平滑肌痙攣，保護血管內(nèi)皮細胞、減少細胞毒性，阻止大腦皮質(zhì)受到刺激后產(chǎn)生的電活動向腦干傳遞，避免腦干前庭神經(jīng)核活化從而起到減少眩暈發(fā)作的作用。在周圍系統(tǒng)，鹽酸利嗪能增加耳蝸血流量，改善前庭器官的血液循環(huán)，同時還可以抑制去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減少眩暈發(fā)作。主要是通過降低血小板聚集和黏附、組織血管擴張、穩(wěn)定細胞膜和增加腦組織供氧而減緩偏頭痛癥狀。托吡酯抑制電壓門控Na+通道以及激活的Ca+通道，增加γ-氨基丁酸受體介導的Cl-內(nèi)流，從而阻斷三叉神經(jīng)血管的信號傳遞，減少神經(jīng)元異常放電，最終增加腦供血。是治療伴有耳鳴等明顯聽覺癥狀的首選藥物。參與血管神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)、增加腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量，致突觸活動減少從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。丙戊酸的抗癲作用可抑制細胞膜不穩(wěn)定性而發(fā)揮作用，同時對腦膜神經(jīng)源炎癥滲出有顯著對抗作用。是5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑，能選擇性抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再吸收，使其通過代謝從人體排出，降低5-羥色胺水平，從而發(fā)揮作用。為碳酸酐酶抑制劑，可能與神經(jīng)離子通道有關(guān)。乙酰唑胺和拉莫三嗪適用于難治性前庭性偏頭痛患者，乙酰唑胺能夠降低眩暈和頭痛發(fā)作的頻率。研究表明利扎曲普坦通過調(diào)節(jié)5-HT自主神經(jīng)通路改變暈車的閾值。對于無法避免的運動誘發(fā)的偏頭痛患者，利扎曲普坦可能是一種有效的預防藥物。 目前CGRP受體拮抗劑已經(jīng)被批準應用于臨床治療偏頭痛疾病，且被證明在急性治療和預防偏頭痛方面具有安全性和有效性，由于前庭性偏頭痛和偏頭痛發(fā)病機制均尚不明確且具有高度重疊一致性，因此CGRP受體拮抗劑有望成為新型治療前庭性偏頭痛的有效藥物。非藥物性治療包括飲食生活方式干預、前庭功能康復訓練和增強空間定向感知的康復訓練。飲食生活方式干預主要包括盡量避免可能誘發(fā)的相關(guān)因素，包括注意休息，勞逸結(jié)合，適量運動，調(diào)節(jié)情緒，保持心情愉悅，避免食用刺激性食物(如奶酪，咖啡，柑橘，熏制類食物)；Vitkovic等研究證實前庭神經(jīng)康復訓練是眩暈患者一種有效治療手段。但還需要進一步的研究闡明前庭功能康復訓練的最佳強度、頻率及具體療效。VM發(fā)病機制復雜，作為發(fā)展較快的研究領(lǐng)域，目前國際上尚無統(tǒng)一的治療指南，仍需大量臨床及基礎(chǔ)實驗進行驗證。通過對VM發(fā)病機制的整合探討，有助于進一步開展其相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究。對于VM的急性期治療建議應用曲坦類藥物，此類藥物對頭痛和前庭癥狀都有明顯緩解的療效。建議應用普萘洛爾、文拉法辛、托吡酯和阿米替林為預防性治療，目前療效數(shù)據(jù)支持使用桂利嗪和氟桂利嗪，但此類藥物具有明確的不良反應，使用此類藥物應注意個體化。同時，針對所有前庭功能減退的患者都應考慮給予前庭功能治療。VM研究領(lǐng)域尚需進行大數(shù)據(jù)研究，同時結(jié)合基因分子生物學技術(shù)，以期找出致病基因并建立相應的動物模型驗證，完善病理生理機制假說，進一步指導VM相關(guān)藥物的研制。
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