中藥大黃作為瀉下通便要藥其作用已廣為人知，它在治療便秘方面的效果可以說是舉世公認(rèn)。有資料顯示，在19個國家的藥典中都曾記載了大黃治療便秘的功用。1999年，由來自40多個國家的100多位專家參與編寫，世界衛(wèi)生組織出版發(fā)行的《世界衛(wèi)生組織藥用植物選編》第一卷就收載有大黃，并且充分肯定了其治療便秘的效果。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前含有大黃的國家標(biāo)準(zhǔn)復(fù)方中成藥有801種，是在復(fù)方中成藥中出現(xiàn)頻率最高的藥物之一，以大黃為伍的具有瀉下作用國家標(biāo)準(zhǔn)中藥成品有126種。從以上數(shù)據(jù)中不難看出，大黃是經(jīng)過臨床篩選出的最優(yōu)秀品種之一。[1]

一、祖國醫(yī)學(xué)對中藥大黃的認(rèn)識

在祖國醫(yī)學(xué)中，大黃的功效也早已獲得肯定，臨床應(yīng)用已有幾千年的歷史。成書于漢朝時期的我國最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“大黃，味苦寒。主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水殺，調(diào)中化食，安和五臟?！盵2]

在歷代醫(yī)學(xué)著作中都可見到眾多治療便秘的古方，其中大黃可與眾多藥物配伍以達(dá)到治理各型便秘的目的。例如：在治療熱結(jié)便秘時，大黃可與芒硝、枳實、厚樸等藥物進(jìn)行配伍，《傷寒論》中的大承氣湯、小承氣湯及調(diào)胃承氣湯是其代表方；在治療寒積便秘時，可選《金匱要略》大黃附子湯、《備急千金要方》溫脾湯；治療氣機郁滯便秘可選用《金匱要略》之厚樸三物湯、《證治準(zhǔn)繩》之六磨湯；血虛便秘時可用《脾胃論》中的潤腸丸治療；而食積便秘則可以選用《內(nèi)外傷辨惑論》之枳實導(dǎo)滯丸以及《太平惠民和劑局方》的木香檳榔丸；治療燥熱便秘時，《傷寒論》中的麻子仁丸是要藥；陰虛便秘時則可以選用《溫病條辨》中的增液承氣湯。以上經(jīng)典古方中均含有大黃，并且其中多數(shù)是以大黃作為君藥進(jìn)行組方。[3]

二、大腸黑變病及其發(fā)病原因

在大黃治療便秘的功效獲得肯定的同時，近來也不斷有文獻(xiàn)及臨床病例報道指出，在不當(dāng)使用含有大黃類藥物瀉下通便后，有可能引起一種大腸的黑變病。此種不當(dāng)一般是指服用藥物的劑量過大或時間過長。

大腸黑變病從發(fā)現(xiàn)至今已有180多年。1821年，Billiard首先描述了結(jié)腸粘膜黑色素沉著現(xiàn)象；1857年，德國著名的病理學(xué)家Virchow將其命名為結(jié)腸黑變病(Melanosis coli，MC)。[4]大腸黑變病的診斷主要根據(jù)鏡下見大腸黏膜有褐色素沉著或活檢標(biāo)本在黏膜下層巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見褐色質(zhì)顆粒。病理診斷率通常明顯高于鏡下診斷率。我國原先對此病知之甚少，但隨著近年來結(jié)腸鏡檢查的逐漸推廣普及，此病的發(fā)現(xiàn)亦趨增多。國內(nèi)大宗統(tǒng)計資料顯示，MC發(fā)病率在0.06％(6/10 000)-5.9％(134/2283)之間。[5]-[6]

關(guān)于大腸黑變病的發(fā)病原因至今仍不十分清楚，尚未對此病的發(fā)病原因形成統(tǒng)一的認(rèn)識。1928年Bartle提出了MC的發(fā)生與患者服用蒽醌（Anthraquinone）類藥物有關(guān)，此觀點目前已獲得多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。常見的含蒽醌類成分的瀉藥如：大黃、波希鼠李皮、番瀉葉、蘆薈、決明子等。[7]病變可累及整個結(jié)腸，包括闌尾，但不累及回腸，其尸檢發(fā)現(xiàn)率約為0.25％-5.3％。[4] Gobel等在1072例直腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)100例(9.3％)黑變病患者，所有患者均有長期便秘史，并濫用瀉藥，服用蒽醌類瀉藥的占70％。[8]Nusko等報道在一組包括大腸癌、大腸腺瘤及對照人群中17.5％(97例)服用蒽醌類瀉藥，服藥者中12％有鏡下黑變病，40％病理上有黑變病。而未服用此類瀉藥患者中僅2％患者有鏡下黑變病，14％病理上有黑變病。[9]

在給豚鼠喂飼番瀉葉苷或1，8－二羥蒽醌后發(fā)現(xiàn)。豚鼠大腸粘膜上皮中的凋亡小體顯著增加，說明蒽類瀉劑對結(jié)腸粘膜上皮有毒副作用，能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞凋亡。各種瀉藥進(jìn)入大腸后，可致短暫的、劑量相關(guān)的結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞的凋亡，產(chǎn)生的凋亡小體被單核巨噬細(xì)胞所吞噬，并通過基底膜小孔移行至粘膜的固有層在巨噬細(xì)胞的溶酶體內(nèi)，凋亡小體轉(zhuǎn)化為典型的脂褐素(1ipofusin)或其他色素，隨著瀉藥的長期應(yīng)用，這些含有色素的巨噬細(xì)胞不斷聚集，最終發(fā)展成典型的MC改變。[10]-[11]-[12]

這些研究均提示服用蒽醌類瀉藥與黑變病呈顯著相關(guān)。便秘和長期口服瀉藥是引起MC的最主要原因，其中尤以蒽醌類藥物為著，并且發(fā)病與結(jié)腸上皮細(xì)胞的凋亡有關(guān)，此觀點已被目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。

三、大黃的化學(xué)成分研究

現(xiàn)代藥理研究表明，大黃的主要化學(xué)成分之一即為蒽醌類化合物，其中包括兩大類：一類是游離型蒽醌類，其穩(wěn)定性差，瀉下作用很小。主要有大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸和大黃素甲醚、異大黃素、蟲漆酸D等；另一類是結(jié)合型蒽醌類，目前已確定的大黃中的結(jié)合性蒽醌衍生物已不下2O余種，主要包括蒽甙、雙蒽酮甙。雙蒽酮甙中有番瀉甙A、B、C、D、E、F等，是大黃瀉下的有效成份，其中番瀉甙A作用最強，番瀉甙B、C及大黃酸葡萄糖甙等次之。作用部位在大腸中，經(jīng)細(xì)胞或酶分解成甙元，刺激大腸增加張力和蠕動減少水份吸收即產(chǎn)生瀉下作用。[13]

大黃的瀉下成分被大腸細(xì)菌分解，在發(fā)揮瀉下作用的同時，也表現(xiàn)出抗菌消炎活性，進(jìn)而抑制部分腸道菌群的生長繁殖。一旦沒有足夠的腸道菌群對瀉下成分進(jìn)行分解，原劑量的大黃瀉下效果將減退甚至沒有效果。此時若增加大黃的服用劑量，效果會暫時好些，但一味增加大黃劑量并不是辦法。并且因為劑量的增加和連續(xù)服用的時間延長，可導(dǎo)致大腸黑變病。[14]

四、基礎(chǔ)試驗研究報道

有報道指出，給大鼠喂含1％的1-羥基蒽醌飼料8個月，可引起部分大鼠盲腸和近段結(jié)腸黑變。[15]

國內(nèi)較少有MC動物模型的研究報道。趙平[16]等報道選用豚鼠采用灌服大黃的方法制造MC動物模型。大黃水浸煎劑：將生大黃加入水，浸泡后文火煎，濃縮成相當(dāng)于生藥1g/ml濃度的溶液。豚鼠分為對照組：飼以普通飼料，正常飲水。大黃1組：于實驗開始日起灌服大黃液2g/(kg·d)，共30d。大黃2組：給予大黃液2g/(kg·d)，共60d。大黃3組：給予灌服大黃液4g/(kg·d)，共30d。大黃4組：予大黃液4g/(kg·d)，共60d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)各大黃組豚鼠結(jié)腸均有不同程度黑變，以盲腸及近端結(jié)腸為著，對照組豚鼠結(jié)腸肉眼觀察呈淺紅色，無明顯的色素沉著。大黃大劑量組結(jié)腸較小劑量組顏色深，大黃長時間組結(jié)腸較短時間組顏色深，組織學(xué)大體評分分別為對照組：0．00±0．00；大黃1組：2.OO士0.O0；大黃2組：3.33士1.15；大黃3組：4.67士1.15；大黃4組：6.00士0.O0。大黃大劑量組色素顆粒較小劑量組顏色深，固有層內(nèi)的數(shù)量多。大黃長時間組的色素顆粒較短時間組顏色深，固有層內(nèi)的數(shù)量多。大黃組動物結(jié)腸顏色及光鏡下色素顆?；叶取㈥栃悦娣e比與大黃應(yīng)用劑量及時間均相關(guān)，且以大黃劑量相關(guān)系數(shù)更高，說明大劑量應(yīng)用大黃更易導(dǎo)致動物結(jié)腸黑變。

趙平[17]等報道長期口服與六味安消膠囊組分相近的六味能消膠囊可致結(jié)腸黑變病。豚鼠2O只，分為4組。正常對照組：飼以普通飼料，正常飲水；大黃組：于實驗開始日起每日灌服大黃液2g/kg；訶子組：于實驗開始日起每日灌服訶子液0.7g/kg，大黃液1.3g/kg；六味安消膠囊組：于實驗開始日起每日灌服六味安消膠囊懸濁液2g/kg(成人用量的13倍)，4組均共30d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃組結(jié)腸有黑變，以盲腸及近端結(jié)腸為著，呈淺褐色或深褐色，色素沉著的腸黏膜與無色素沉著的腸黏膜分界不清。訶子組及六味安消膠囊組結(jié)腸黑變不明顯。正常組豚鼠結(jié)腸肉眼觀察呈淺紅色，無明顯色素沉著。大黃組結(jié)腸黑色素染色為陰性，褪黑色素染色陽性。大黃組、訶子組及六味安消膠囊組炭末推進(jìn)率較正常組明顯增快，訶子組慢于大黃組。

五、問題與展望

目前針對關(guān)于不當(dāng)服用含有蒽醌類藥物所導(dǎo)致的副作用，一些國家的相關(guān)機構(gòu)已經(jīng)認(rèn)識到其危害，因此出臺政策對此類藥品的使用進(jìn)行嚴(yán)格管理。如德國藥品管理機構(gòu)——聯(lián)邦藥品和醫(yī)療品研究所(BfArM)1996年6月宣布限制含蒽類化合物瀉藥的應(yīng)用，包括柯亞樹屬、山扁豆屬(如番瀉葉及果實)、鼠李屬(如鼠李樹皮)、大黃屬(如大黃根)和蘆薈屬等植物藥的生藥、制劑及提取物。

BfArM 要求在使用說明書中明確，蒽類化合物的植物瀉藥只適合短期用于治療頑固便秘，每天最大服用量不得超過30mg羥蒽衍生物。診斷檢查前腸道排空單次給藥， 最大劑量不得超過150mg羥蒽衍生物。除非特別醫(yī)囑，不能長期使用，連續(xù)服藥期不得超過1-2周。[18]

我國對于如何使用含有蒽醌類的中草藥尚無明確規(guī)定，追溯至《神農(nóng)本草經(jīng)》中便有記載指出大黃屬于不可多服的下品藥，而《中藥大辭典》[21]中注明大黃的用法與用量為：內(nèi)服：煎湯，3-12g；瀉下通便，宜后下，不可久煎；或用開水泡漬后取汁飲；研末，0.5-2g；或入丸、散。外用：研末調(diào)散或煎水洗、涂，煎液亦可作灌腸用。如能參照藥典之用藥規(guī)范，在劑量限定范圍內(nèi)短期應(yīng)用，中病即止，不應(yīng)出現(xiàn)副作用。但是具體服用多長時間以及服用多少劑量此類藥物會出現(xiàn)大腸的黑變現(xiàn)象？有學(xué)者提出患者大多在濫用瀉藥4-12個月即可出現(xiàn)典型的結(jié)腸黑變，停用瀉藥后5-11個月(平均9個月)結(jié)腸黑變消退，但此結(jié)論尚缺乏臨床報道支持。從服用瀉藥到出現(xiàn)結(jié)腸黑變的時間看，國外報道的最短時間為4個月，國內(nèi)僅為1個月(小于4個月者占23.0％)。[19]Siegers認(rèn)為結(jié)直腸黑變病是服用蒽醌類瀉藥超過9個月的可靠的且具有特異性的參數(shù)。[20] 總之，目前可靠的相關(guān)報道仍然很少。

結(jié)直腸黑變病是否會引起大腸息肉、大腸癌仍有待爭論。被普遍認(rèn)同的觀點是大腸黑變病是一種可逆性的以色素沉著為特征的病變，停藥一段時間后黑色素沉著會逐漸減輕至消失，治療上主要是防止濫用蒽醌類瀉劑，以預(yù)防為主，合理解除便秘。

大黃作為瀉下通便的要藥在治療便秘方面的效果不容置疑，并且經(jīng)過多年臨床篩選可以被認(rèn)為是瀉下類藥物中最優(yōu)秀的品種之一，有關(guān)大黃是否有致突變及致癌作用尚無定論，但普遍共識為大黃是低毒的，只是在濫用后會出現(xiàn)危害；但是大黃中除含有蒽醌類瀉下成分外還含有鞣質(zhì)，大黃應(yīng)用大劑量時(1-5g)出現(xiàn)瀉下，小劑量(0．05—0．03g)則出現(xiàn)便秘，因其含鞣質(zhì)量多于瀉下成份所致。因此合理的用量、短期應(yīng)用才可發(fā)揮出其最佳功效，探究大黃的量效關(guān)系即成為目前亟待解決的問題。

筆者認(rèn)為可以從觀察臨床相關(guān)病例入手，采集因服用含有大黃類藥物而導(dǎo)致大腸黑變病的患者，通過結(jié)腸鏡檢查確立診斷。詳細(xì)記錄其發(fā)病過程，詢問應(yīng)用藥物的具體劑量以及持續(xù)時間，密切觀察患者病情進(jìn)展，給予藥物或其它替代性治療以解除便秘，一定時間后復(fù)行結(jié)腸鏡檢查明確患者恢復(fù)情況。對以上觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)分析，結(jié)合文獻(xiàn)報道后，探索性的提出大黃的應(yīng)用劑量及時間，并通過動物試驗數(shù)據(jù)確定其量效關(guān)系，再將此結(jié)論應(yīng)用于臨床便秘患者，觀察患者使用后的病情發(fā)展情況，分析數(shù)據(jù)后提出治療方案，以期達(dá)到合理應(yīng)用的目的。