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今天的我們介紹腦袋里一把“胡椒粉”，病因為哪般？ 近年來，由于醫(yī)學(xué)進步，發(fā)現(xiàn)不少罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，作為一名神經(jīng)醫(yī)生也需要了解一下，雖然不常遇見，但不代表不會遇見 。 類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥(CLIPPERS)，簡稱CLIPPERS綜合征。是一種比較罕見的以淋巴細(xì)胞浸潤為主、類固醇激素治療有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性疾病。CLIPPERS綜合征于2010年首次描述，平均年齡為50歲（年齡范圍13-86歲），男女比例為3:1。MRI病灶出現(xiàn)在特定部位（以腦干和小腦為主）的斑片狀、放射狀異常信號影，增強后出現(xiàn)特征性影像學(xué)表現(xiàn)—“胡椒粉樣”彌漫斑點狀、不規(guī)則線樣強化。 然而有一些疾病的影像學(xué)表現(xiàn)與CLIPPERS綜合征相似，如多發(fā)性硬化、MOG抗體相關(guān)性疾病、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（PACNS）、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤樣肉芽腫病（CNS-LYG)。 為此，2017提出了新的CLIPPERS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)： | | a. 亞急性腦橋小腦功能障礙，伴或不伴其他CNS癥狀如認(rèn)知障礙、脊髓病 | | | | | | a. 主要分布于腦橋和小腦的均勻一致的釓增強后強化結(jié)節(jié)，無環(huán)形強化和占位效應(yīng)，病灶直徑＜3mm | | | c. 均勻一致的T2異常信號，其范圍沒有明顯超過強化病灶大小 | | d. 脊髓T2異常信號和強化病灶性質(zhì)同上 | | | a. 血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤為主和實質(zhì)彌漫性浸潤，灰質(zhì)和白質(zhì)均可受累 | | b. T細(xì)胞浸潤為主(CD4＞CD8)，伴不同程度巨噬細(xì)胞浸潤。 | | | d. 對于病理改變?nèi)狈Ω玫慕忉?/span> |
▎ CLIPPERS綜合征的病理表現(xiàn) （A）腦橋病理活檢示明顯炎性浸潤。（B）血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤為主和實質(zhì)彌漫性浸潤，無明顯邊界。（C）鄰近炎性區(qū)域疤痕樣組織。（D）T淋巴細(xì)胞浸潤。（E）B淋巴細(xì)胞浸潤。（F）CD8 細(xì)胞少于CD3 細(xì)胞的50%。（G）巨噬細(xì)胞浸潤參與。（H）炎性區(qū)域軸索密度減低和軸索球樣變提示軸索損傷。（I）髓鞘染色提示脫髓鞘。（J）箭頭所示和放大后可見嗜酸性粒細(xì)胞。（K）淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞分布于神經(jīng)元周圍。（L）漿細(xì)胞浸潤。（M）星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。步態(tài)共濟失調(diào)、復(fù)視、面部感覺異常、構(gòu)音障礙常見。其他臨床表現(xiàn)還包括眩暈、惡心、耳鳴、聽力下降、認(rèn)知功能障礙、味覺障礙、假性球麻痹、動作性震顫、眼球震顫、痊孿性輕癱、吞咽困難等。典型MRI表現(xiàn)為腦橋和小腦點狀強化病灶，半數(shù)患者病灶超過腦橋和小腦，包括脊髓、中腦、延髓、大腦半球。通常激素治療后強化病灶完全消退。特征：T2異常信號范圍沒有超過T1釓增強后強化病灶，激素治療后強化病灶完全消退，強化病灶＜3mm。患者男，43歲，因步態(tài)共濟失調(diào)、言語不清8個月就診。神經(jīng)系統(tǒng)查體：小腦性共濟失調(diào)、眼球震顫、輕度構(gòu)音障礙和右側(cè)偏身感覺減退。 MRI示腦橋和中腦大的融合性T2FLAIR高信號，病灶圍繞第四腦室和中腦導(dǎo)水管。增強后點狀和線樣強化。脊髓MRI未見異常。腦脊液蛋白、細(xì)胞數(shù)正常，病原學(xué)檢測陰性。 自身免疫性抗體包括ANA、ENA、ANCA、抗甲狀腺抗體、ACE、抗GQ1b、副腫瘤抗體陰性。PEC CT掃描未見異常。激素沖擊治療（1g/day）3天后改為口服80mg/day，3個月內(nèi)減停。患者臨床癥狀很快完全恢復(fù)。 激素停用4個月后患者臨床復(fù)發(fā)，出現(xiàn)復(fù)視、步態(tài)共濟失調(diào)加重。MRI示腦橋中腦病灶再發(fā)，伴點狀或結(jié)節(jié)狀強化。復(fù)查時血清抗MOG抗體陽性。重啟激素聯(lián)合硫唑嘌呤（150mg/day）口服，患者臨床癥狀恢復(fù)，隨訪5年未再發(fā)。 患者女，28歲，多次復(fù)發(fā)緩解病程入院（2000年單側(cè)視神經(jīng)炎；2001年癱瘓、小腦性共濟失調(diào)、尿道括約肌功能障礙、下肢感覺異常；2002年Lhermitte征）。完善病原學(xué)檢測、血管炎相關(guān)抗體、抗甲狀腺抗體、抗AQP4抗體檢測陰性。符合McDonald MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，予β-干擾素治療。2011年患者突發(fā)眩暈、惡心、步態(tài)共濟失調(diào)，激素沖擊治療（1g/day，連用5天）。顱腦MRI示腦橋（鄰近右側(cè)三叉神經(jīng)）、腦室周圍、脊髓T2高信號。增強后腦橋點狀和線樣強化病灶，類似于CLIPPERS。6個月后復(fù)查MRI無強化病灶。3. 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）患者男，58歲，因共濟失調(diào)和復(fù)視2個月入院。神經(jīng)系統(tǒng)查體：小腦性共濟失調(diào)、眼球震顫、左側(cè)周圍性面癱。腦脊液（CSF）：蛋白99mg/dl，淋巴細(xì)胞19/mm3，未見寡克隆帶和異型細(xì)胞。顱腦MRI T1增強后可見點狀和線狀強化病灶，累及腦橋、小腦中腳、小腦、右側(cè)內(nèi)囊（A, B）。脊髓MRI未見異常。激素沖擊治療（1g/day，連用5天）臨床和影像緩解（C, D），后改為口服激素。18個月后患者再發(fā)復(fù)視和共濟失調(diào)，逐漸加重至臥床不起，復(fù)查顱腦MRI示腦橋病灶融合，左側(cè)丘腦、胼胝體壓部和膝部新發(fā)斑片樣病灶（E, F）。左側(cè)額葉病理活檢證實為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。4. 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（PACNS）PACNS是主要局限于腦實質(zhì)、脊髓和軟腦膜的中小血管的罕見重度免疫炎疾病。常累及不同區(qū)域的多支血管且呈節(jié)段性分布，故常為多發(fā)病灶。PACNS病變范圍較廣，以幕上病灶最多見，腦干、小腦也均可受累，偶見脊髓病灶。急性期增強掃描均有強化表現(xiàn)，大部分患者呈斑片狀強化，其次腦回狀或團塊狀，環(huán)狀強化最少見。約5％～15％的PACNS表現(xiàn)為腫塊樣病變，與腦腫瘤難以鑒別。30%-50% PACNS患者出現(xiàn)腦血管事件。（A）DSA示多灶性腦動脈狹窄。(B) DWI示不同血管供血區(qū)彌散受限。(C)黑血成像可見左側(cè)M1段血管壁強化。（另一例患者）（D）雙側(cè)MCA多發(fā)節(jié)段性狹窄。（E）雙側(cè)基底節(jié)DWI彌散受限。(F)左側(cè)腦室旁腦實質(zhì)出血。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤樣肉芽腫?。?/span>CNS-LYG）淋巴瘤樣肉芽腫病( lymphomatoid granulomatosis, LYG) 是一種少見的以血管為中心，伴有血管壁破壞的淋巴細(xì)胞增生性疾病，與EB病毒感染有關(guān)。類似于CLIPPERS的CNS-LYG十分罕見。CNS-LYG的影像學(xué)表現(xiàn)可分為彌漫浸潤性病變或團塊狀病變兩類，MRI檢查可見腦實質(zhì)內(nèi)單發(fā)或多發(fā)病灶，T2WI高信號，病灶呈點狀或線狀強化，可伴有腦膜及腦神經(jīng)的不規(guī)則強化。團塊狀的病灶多強化不均，周圍有明顯水腫帶，并可進一步演變?yōu)橹行臒o強化而周圍環(huán)狀強化的病灶。Tobin等對比分析23例CLIPPERS和12例CLIPPERS mimics的MRI特點以上3個MRI特征對于排除上述CLIPPERS mimics有重大意義，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為93%和69%。臨床上遇到胡椒粉樣強化病灶不要輕易就下CLIPPERS綜合征的診斷，部分疾病類似CLIPPERS，如MS、MOG抗體相關(guān)性疾病、PACNS、PCNSL、CNS-LYG。需要反復(fù)對比MRI表現(xiàn)、在隨訪過程中復(fù)查以及有效的使用影像學(xué)技術(shù)進行病因篩查。新的CLIPPERS綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出有利于進一步縮小臨床診斷范圍。1. CLIPPERS and its mimics: evaluation of new criteria for the diagnosis of CLIPPERS. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Sep;90(9):1027-1038.2. CLIPPERS mimickers: relapsing brainstem encephalitis associated with anti-MOG antibodies. Eur J Neurol. 2018 Feb;25(2):e16-e17.3. Diagnostic criteria for chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids (CLIPPERS). Brain 2017 Sep 01;140(9).4. Case 259: Primary Central Nervous System Lymphomatoid Granulomatosis Mimicking Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids (CLIPPERS). Radiology 2018 11;289(2).5. CLIPPERS-like MRI findings in a patient with multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2013 Apr 15;327(1-2):61-2.6. A central nervous system B-cell lymphoma arising two years after initial diagnosis of CLIPPERS. J Neurol Sci. 2014 Sep 15;344(1-2):224-6. 7. Primary angiitis of the central nervous system: diagnosis and treatment. Ther Adv Neurol Disord. 2018 Jul 9;11:1756286418785071. 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道 本文作者：九江學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 沈遙遙 責(zé)任編輯：章麗
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