向著最佳血壓，前進(jìn)！

心力衰竭（心衰）是因各種原因（如心梗、心臟瓣膜病、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、炎癥等）引起的心肌損傷，最終導(dǎo)致心室泵血或充盈功能的低下。一經(jīng)診斷，心衰5年死亡率高達(dá)50%^[1]。

在60 歲以上的一般人群中，有4.9%被診斷為射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）。HFpEF需要滿(mǎn)足心衰癥狀和（或）體征，左心室收縮功能正?；蜉p微異常以及左心室舒張功能不全^[2]。在人口基數(shù)大、心血管疾病發(fā)病率高的我國(guó)占有相當(dāng)一部分比例。高血壓是HFpEF的主要病因之一，理論上而言，平穩(wěn)控制血壓可以有效改善HFpEF患者治療結(jié)局。

那么，在臨床實(shí)踐上，控制血壓是否可以改善HFpEF結(jié)局？血壓應(yīng)控制在什么樣的水平范圍可以使患者臨床獲益最大化？降壓目標(biāo)是否應(yīng)該和一般高血壓患者一致呢？

面對(duì)如此龐大的病患群，上述問(wèn)題卻尚未得到明晰的回答?；谟邢薜呐R床研究資料，國(guó)內(nèi)外指南多推薦收縮壓（SBP）<130 mmHg為HFpEF患者的降壓目標(biāo)。

這一目標(biāo)設(shè)定是否真的合適？只要SBP<130 mmHg就好，還是達(dá)到“理想血壓”，<120 mmHg更好？

120-129 mmHg最佳，高低都不行

近期，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)院心臟中心的心臟病學(xué)研究團(tuán)隊(duì)為我們提供了新的線(xiàn)索：HFpEF患者，將SBP控制在120~129 mmHg預(yù)后最佳，高于或低于這個(gè)范圍，都不好！這一研究結(jié)果刊載于《美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)雜志（JACC）》上^[3]。

圖1：沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療下HFpEF患者的收縮壓

為評(píng)估降壓是否與HFpEF的臨床獲益相關(guān)，研究團(tuán)隊(duì)從PARAGON-HF研究中納入4795名HFpEF患者（PARAGON-HF研究：用于評(píng)估血管緊張素腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療與纈沙坦單藥治療在HFpEF患者中的有效性和安全性），經(jīng)過(guò)為期16周的隨訪，比較基線(xiàn)以及應(yīng)用藥物降壓后，不同的SBP水平（<120 mmHg、120-129 mmHg、130-139 mmHg、≥140 mmHg）與主要終點(diǎn)（心血管死亡和總心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)）、心?；蜃渲?、全因死亡、心衰標(biāo)志物和生活質(zhì)量評(píng)分等指標(biāo)的關(guān)系。

該項(xiàng)研究中，納入受試者的平均年齡為73±8歲，其中52%為女性。在應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦或纈沙坦降壓治療的同時(shí)，受試者不同程度地應(yīng)用其他治療心血管疾病的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、利尿劑以及鹽皮質(zhì)激素拮抗劑。

研究的最主要結(jié)果為：

• 在校正了包括地區(qū)、心房顫動(dòng)、血肌酐、糖尿病史、NYHA心衰分級(jí)、心率、性別、年齡、種族、吸煙、降壓藥的數(shù)量、舒張壓等一系列混雜因素后，基線(xiàn)和用藥后SBP平均值在120-129 mmHg時(shí)，HFpEF患者的心血管死亡、總心衰住院風(fēng)險(xiǎn)最低。

次要結(jié)果如下：

• 沙庫(kù)巴曲纈沙坦降低女性SBP的幅度高于男性（6.3 mmHg vs 4.0 mmHg，p=0.005）；

  
  

• SBP的變化與氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的變化直接相關(guān)（p<0.001），而與生活質(zhì)量評(píng)分（KCCQ）的變化無(wú)關(guān)；

  
  

• 無(wú)論起始血壓水平，也無(wú)論血壓降低的程度如何，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓治療均能顯著改善HFpEF患者心血管死亡或心衰入院率風(fēng)險(xiǎn)，且這一關(guān)系與性別無(wú)關(guān)。

在隨后的補(bǔ)充分析模型中，則觀察到無(wú)論是應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦還是纈沙坦降壓后，SBP與心血管事件復(fù)合及各單獨(dú)終點(diǎn)之間均存在“J”型關(guān)系（整體關(guān)系和非線(xiàn)性關(guān)系：p<0.05）（圖2）。

圖2：SBP與主要以及次要心血管、死亡等結(jié)果之間存在“j”型關(guān)系

對(duì)以上研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)：HFpEF患者的SBP控制于120~129 mmHg時(shí)，心血管死亡率、心衰再入院等事件風(fēng)險(xiǎn)最低，使健康收益達(dá)到最大化。

個(gè)體化治療，不可一刀切

得此結(jié)果，HFpEF患者最適降壓目標(biāo)的空白可以說(shuō)是得到了一絲填補(bǔ)。但需要指出的是，心衰患者往往高齡，且常合并各種疾病，常見(jiàn)的如心房顫動(dòng)、糖尿病、腦梗死后遺癥等。高齡和復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病使得心衰患者的治療不可能做到一刀切。比如，備受關(guān)注的SPRINT研究得出高血壓患者強(qiáng)化降壓治療（SBP<120 mm Hg）可獲得最大收益^[4]；ACCORD研究卻發(fā)現(xiàn)糖尿病合并高血壓患者SBP降至<120 mmHg與<140 mmHg相比并無(wú)差別^[5]。

包括本文解析的PARAGON研究在內(nèi)，這些臨床研究納入的人群不可避免地存在疾病譜的重疊，即便其中部分研究采用一定統(tǒng)計(jì)學(xué)手段校正混雜因素，也無(wú)法完全得到適用于全部個(gè)體的所謂正確結(jié)論。因此，臨床上還是應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者的具體病情，采取個(gè)體化的治療手段。

金瑋 教授

HFpEF是心血管學(xué)科領(lǐng)域的未解之謎，也是一個(gè)巨大的未被滿(mǎn)足的臨床需求，但因缺乏有效治療手段，在臨床實(shí)踐中面臨重大挑戰(zhàn)。2019年ESC大會(huì)公布的迄今為止HFpEF領(lǐng)域規(guī)模最大的III期臨床試驗(yàn)PARAGON-HF研究結(jié)果引發(fā)熱議，使得后續(xù)各項(xiàng)亞組分析更令人期待。

高血壓是最重要和最常見(jiàn)的HFpEF病因，有效控制血壓可降低心衰住院、心血管事件及死亡率，但最適SBP控制范圍缺乏有力證據(jù)支持。今年ACC大會(huì)公布的PARAGON-HF研究SBP亞組分析，旨在探討HFpEF患者血壓控制在哪個(gè)范圍時(shí)終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)最低，以及沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于HFpEF的獲益是否主要來(lái)自于其對(duì)血壓的降低。

研究結(jié)果顯示，平均SBP在120~129 mmHg的HFpEF患者結(jié)局最佳。值得注意的是，除腎臟終點(diǎn)外，SBP與其他所有終點(diǎn)的關(guān)系均呈J型曲線(xiàn)，提示HFpEF患者的血壓并非越低越好，而是應(yīng)維持在一個(gè)適當(dāng)?shù)姆秶畠?nèi)。

此外，研究結(jié)果揭示，盡管沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF患者具有一定的降壓作用，但是沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床獲益獨(dú)立于降壓效應(yīng)，即臨床獲益大于單純的血壓變化對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)的影響，提示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的臨床獲益更可能是多因素作用。現(xiàn)有研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以發(fā)揮多重神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制，增加血管活性多肽的作用，包括利尿、利鈉，改善心肌舒張及左房左室重構(gòu)等，因此，關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦的更多潛在機(jī)制仍需深入探索。

當(dāng)然，為了徹底厘清血壓與心衰的關(guān)聯(lián)，明確心衰患者的血壓控制靶目標(biāo)，仍需進(jìn)一步開(kāi)展以不同血壓控制水平為干預(yù)的大樣本隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，并結(jié)合其它檢測(cè)手段揭開(kāi)心衰患者血壓控制水平背后的病理機(jī)制。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，需要引起我們?cè)谂R床工作中對(duì)心衰患者血壓控制水平的重視，讓心衰患者獲得最大臨床獲益。

金瑋教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)心衰學(xué)組，全國(guó)委員

中國(guó)心衰中心聯(lián)盟秘書(shū)長(zhǎng)，上海心衰中心副主席

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病委員會(huì)，心衰學(xué)組副組長(zhǎng)

首批中國(guó)心衰中心示范基地，瑞金醫(yī)院負(fù)責(zé)人

首批中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟ATTR心肌病診療中心，瑞金醫(yī)院負(fù)責(zé)人

中華醫(yī)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組合作示范基地，瑞金醫(yī)院負(fù)責(zé)人

先后主持國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)，是上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、上海市優(yōu)秀青年醫(yī)學(xué)人才、上海市青年科技啟明星。

曾獲上海市衛(wèi)生系統(tǒng) “銀蛇獎(jiǎng)”。

參考文獻(xiàn)：

[1]權(quán)林芳, 射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的診治. 2018年9月B第6卷第26期

[2]丘偉達(dá)，黎勵(lì), 2019 ESC 心力衰竭協(xié)會(huì)射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭診斷共識(shí)建議解讀

[3]Senthil Selvaraj, Brian LS, et al. Systolic Blood Pressure, Sacubitril/Valsartan, and Cardiovascular Outcomes in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: PARAGON-HF. Journal of the American College of Cardiology. March 2020

[4]Vaduganathan M, Claggett BL, Juraschek SP, et al; Assessment of Long-term Benefit of Intensive Blood Pressure Control on Residual Life SpanSecondary Analysis of the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT). JAMA. 2020. February 26. doi:10.1001/jamacardio.2019.6192

[5]Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. ACCORD Study Group, et al. Am J Cardiol 2007

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道

審稿專(zhuān)家：金瑋教授