  帕金森疾病的遺傳學(xué)研究回顧 目前，全球至少有超過(guò) 600 萬(wàn)人患有帕金森疾病，作為死亡率和患病率增長(zhǎng)速度最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚無(wú)完全治愈的方法，僅能對(duì)癥治療，這對(duì)全球經(jīng)濟(jì)和社會(huì)都造成沉重負(fù)擔(dān)。以中國(guó)為例，從1990年到2016年在經(jīng)歷工業(yè)化快速增長(zhǎng)的同時(shí)，帕金森病的患病率也增加了一倍以上，已經(jīng)成為世界上帕金森患病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家。  圖片來(lái)源parkinsonsdisease.net 在帕金森病的患病者當(dāng)中，只有10-15%的患者是由于受到其直系親屬的遺傳因素影響。至今，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多個(gè)基因特定位點(diǎn)的突變與帕金森病有關(guān)。但即便某個(gè)人攜帶與帕金森病相關(guān)的某些基因突變，雖然他們的患病風(fēng)險(xiǎn)可能有所增加，但卻有可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)病。  醫(yī)生通?？紤]任何已知的帕金森病遺傳因素或家族史 邁向帕金森的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 01 帕金森GWAS研究回顧：大樣本與大數(shù)據(jù)收益  國(guó)際帕金森病遺傳協(xié)會(huì) (The International Parkinson Disease Genomics Consortium) 大型全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 是發(fā)現(xiàn)和鑒定常見(jiàn)遺傳致病基因變異的經(jīng)典研究方法。隨著時(shí)間的流逝，帕金森疾病中的GWAS大部分時(shí)間都在持續(xù)比較患者和正常對(duì)照的基因型頻率。至今，最新的帕金森病GWAS研究群體已經(jīng)達(dá)到3.7萬(wàn)個(gè)患者與140萬(wàn)對(duì)照比較的規(guī)模。  歷年GWAS研究發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)縱覽 02 GWAS研究的瓶頸：樣本量與預(yù)期收益 隨著近年來(lái)帕金森病在GWAS研究方面的數(shù)量及群體規(guī)模日益龐大，發(fā)現(xiàn)盡管增加參與研究樣本的數(shù)量確實(shí)能得到更多疾病相關(guān)的基因變異信息，但似乎相關(guān)新的變異位點(diǎn)數(shù)量并沒(méi)有隨著研究群體規(guī)模的擴(kuò)大而成比例地增加。因此越來(lái)越多的研究者逐漸擔(dān)憂：帕金森病的是否進(jìn)入了群體遺傳學(xué)研究的瓶頸期階段。  帕金森病GWAS研究樣本量與發(fā)現(xiàn)的 特定基因位點(diǎn)數(shù)量之間的關(guān)系 盡管目前的研究還沒(méi)有達(dá)到發(fā)現(xiàn)飽和的終點(diǎn)，但是似乎卻已經(jīng)達(dá)到了收益遞減的拐點(diǎn)，越來(lái)越大的研究群體規(guī)模卻得到越來(lái)越少的疾病相關(guān)基因位點(diǎn)增長(zhǎng)。從目前趨勢(shì)來(lái)看，其他基于組學(xué)的方法很可能也會(huì)相對(duì)較快地達(dá)到相似這樣的一個(gè)拐點(diǎn)。  帕金森病在開(kāi)展GWAS研究前后時(shí)期內(nèi) 發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)的數(shù)量 自從九十年代后期以來(lái)，只有 SNCA，LRRK2，VPS35，PRKN，PINK1，GBA 和 DJ-1 等少數(shù)基因能夠令人信服地與帕金森疾病典型的癥狀相互關(guān)聯(lián)，而其他出現(xiàn)罕見(jiàn)突變的基因，其發(fā)現(xiàn)的結(jié)論普遍難以重復(fù)或缺乏功能驗(yàn)證，僅能作為關(guān)聯(lián)研究的結(jié)論。 醫(yī)生通?？紤]任何已知的帕金森病遺傳因素或家族史 為什么GWAS研究遇到瓶頸？究其原因，帕金森病更多都是散發(fā)性的群體方式發(fā)病。盡管在家族性的患者群體中，攜帶遺傳易感性基因的個(gè)體發(fā)病率很高，但這也僅能說(shuō)明已知的單基因位點(diǎn)只能解釋帕金森病在少數(shù)家族中聚集性高發(fā)的一種可能性原因。 03 多基因效應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 基于大型群體的GWAS分析發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)遺傳變異普遍同時(shí)發(fā)生在已知與疾病相關(guān)的罕見(jiàn)因果關(guān)系基因突變位點(diǎn)之中。其中既涵蓋罕見(jiàn)的顯著效應(yīng)基因，也包含常見(jiàn)的較小效應(yīng)基因的多型風(fēng)險(xiǎn)基因，每種機(jī)制通過(guò)對(duì)單個(gè)基因的不同生物學(xué)效應(yīng)影響疾病。帕金森病與其他復(fù)雜性疾病的遺傳學(xué)研究相似，都面臨缺乏上位性相互作用的有力證據(jù)，這仍需要研究更大規(guī)模的患者群體數(shù)量來(lái)發(fā)現(xiàn)疾病與基因遺傳之間相互關(guān)聯(lián)。 圖片來(lái)源Pixabay GWAS單獨(dú)確定的基因座賦予相對(duì)較小的疾病風(fēng)險(xiǎn)；但是，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS) 的使用提供了通過(guò)匯總其集體遺傳風(fēng)險(xiǎn)將總的已知遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分歸因于個(gè)人的能力。從研究人群中的GWAS中，識(shí)別的多個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)基因座，并構(gòu)建多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS），以預(yù)測(cè)獨(dú)立人群的疾病風(fēng)險(xiǎn)。 除了遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異的積累因素之外，個(gè)體的生活習(xí)慣因素也是影響患病的重要因素，如：是否存在失眠，年齡，性別和家族史。在綜合考慮了遺傳因素以及生活習(xí)慣因素之后，預(yù)測(cè)PD高危人群的能力可以得到顯著提升，顯示AUC敏感性為?83.4％，特異性為?90％。 但是，在PRS方法誕生以來(lái)，研究者就敏銳的觀察到一個(gè)真實(shí)有效的多基因風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)于樣本種群特異的要求較為嚴(yán)格。所以，即使是在成功的PRS模型無(wú)法實(shí)現(xiàn)跨種群使用。2019年發(fā)表在Nature Communication 上的一篇文章《Analysis of polygenic risk score usage and performance in diverse human populations》更是通過(guò)對(duì)比基于UK Biobank及千人基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)建立的PRS模型對(duì)不與不同種群的表現(xiàn)，驗(yàn)證了這一事實(shí)。 PRS模型對(duì)于樣本種群及方法學(xué)選擇的依賴性 04 種群多樣性對(duì)遺傳研究的影響 在過(guò)去的二十年中，PD遺傳學(xué)研究已經(jīng)走了很長(zhǎng)一段路，從對(duì)遺傳學(xué)在PD中的作用產(chǎn)生懷疑，到PD風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病、進(jìn)展和治療反應(yīng)以及表型病因和因果合并癥的認(rèn)知日益增長(zhǎng)。預(yù)測(cè)這種復(fù)雜而異質(zhì)性疾病的確切臨床，分子和病理亞型，將被證明對(duì)藥物開(kāi)發(fā)，治療測(cè)試和最終治療產(chǎn)生非比尋常的影響。目前，沒(méi)有已知遺傳原因的家族和早發(fā)病例的數(shù)量仍然很高，并且如上所述，與PD相關(guān)的新基因的驗(yàn)證仍然極具挑戰(zhàn)性。 目前基因組學(xué)的大多數(shù)工作都是在北歐祖先的學(xué)科上完成的（Popejoy和Fullerton，2016年），PD遺傳學(xué)研究也不例外（Foo等人，2017年）。多樣性的缺乏揭示了我們當(dāng)前方法的局限性：我們不了解遺傳風(fēng)險(xiǎn)和PRS在人群中的適用性；單一祖先群體的LD結(jié)構(gòu)意味著難以精確定位風(fēng)險(xiǎn)基因座，并且缺少特定遺傳風(fēng)險(xiǎn)下的新祖先。 大規(guī)模基因組研究中所包括的祖先人口百分比 考慮到我們對(duì)個(gè)體化遺傳風(fēng)險(xiǎn)對(duì)治療的潛在影響的討論，了解具有不同遺傳背景的個(gè)體的遺傳風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。令人欣慰的是，我們看到越來(lái)越多的研究正在將不同的祖先種群的樣本納入遺傳研究，諸如H3非洲之類的泛大陸計(jì)劃（H3Africa Consortium，2014）。在帕金森遺傳學(xué)領(lǐng)域，邁克爾·J·福克斯基金會(huì)（MJFF）致力于在非歐洲人群中提供試點(diǎn)支持（Williams等，2018），其中包括將大規(guī)模基因分型工作擴(kuò)展到拉丁美洲人（LARGE-PD）（贊比亞人，馬塔人和拉丁美洲人）。在這些項(xiàng)目的資助下，大規(guī)模的遺傳學(xué)研究項(xiàng)目將會(huì)進(jìn)一步加速帕金森疾病的研究。 隨著基因編輯技術(shù)的成熟以及人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)研究的普及應(yīng)用，以及更加種群多樣化的全體遺傳學(xué)資源在研究中的共享利用，更加具有種群特意向的研究數(shù)據(jù)將為實(shí)現(xiàn)帕金森領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)之路奠定基礎(chǔ)。 圖片來(lái)源Pixabay 參考文獻(xiàn) 1. World Health Organization. WHO Director-General’s statement on IHR Emergency Committee on Novel Coronavirus (2019-nCoV). www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-statement-on-ihr-emergencycommittee-on-novel-coronavirus-(2019-ncov). 30 January 2020. 2. Bulcha B. Review on viral metagenomics and its future perspective in zoonotic and arboviral disease surveillance. J Biol Agr Healthc. 2017;7(21):35–41. 3. Duncavage EJ, Magrini V, Becker N, et al. Hybrid capture and nextgeneration sequencing identify viral integration sites from formalin-fixed, paraffin-embedded tissue. J Mol Diagn. 2011;13(3):325–333. 4. Illumina (2017). TruSeq Stranded Total RNA Reference Guide. Accessed February 13, 2020. 5. L. Duncan, H. Shen, et al. Analysis of polygenic risk score usage and performance in diverse human populations, (2019) 10:3328 | https:///10.1038/s41467-019-11112-0 | www.nature.com/naturecommunications |
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