什么是TRK基因融合？

TRK基因融合是一種染色體改變，當(dāng)NTRK1/2/3這3種基因與其他基因發(fā)生融合時，就會導(dǎo)致構(gòu)象異常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）產(chǎn)生，激活特定類型腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的信號通路，進(jìn)而誘發(fā)NTRK基因融合的惡性腫瘤。NTRK基因融合的發(fā)生與腫瘤的發(fā)病位置無關(guān)，與年齡無關(guān)，可見于多種實(shí)體瘤類型中，包括胰腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌等。

NTRK基因融合的患者目前有哪些值得關(guān)注的消息？

目前有新藥TL118膠囊（新型TRK抑制劑）正在臨床試驗(yàn)階段，正全國招募患者，招募地點(diǎn)：上海，NTRK基因融合的晚期惡性實(shí)體瘤患者可以關(guān)注。

已上市的同類藥TRK抑制劑拉羅替尼在臨床中的表現(xiàn)如何呢？

2018年11月27日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn) Bayer 和Loxo Oncology 共同開發(fā)的泛癌種靶向藥 Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。

這就意味著不管什么癌種（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉羅替尼）進(jìn)行治療。

此次批準(zhǔn)是基于larotrectinib（拉羅替尼）在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)：

1. 今年2月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)表三項(xiàng)安全性和有效性臨床研究結(jié)果，對于年齡為4個月至76歲的患者，針對17種不同癌癥治療總體有效率為75％。

2. 今年10月ESMO年會上公布的最新數(shù)據(jù)：在55名可以用 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能夠達(dá)到80%的客觀緩解率（ORR）。

下面的10則相關(guān)內(nèi)容可以讓大家了解NTRK靶向藥 larotrectinib的相關(guān)信息：

1. larotrectinib（拉羅替尼）是口服還是注射？

拉羅替尼是第一個口服、針對不同腫瘤NTRK基因融合的兒童和成年人都可以用的泛癌種靶向藥。

2. 什么是NTRK？為什么一會叫NTRK，一會叫TRK？

NTRK是基因叫法，TRK是蛋白的叫法（NTRK基因編碼的TRK蛋白）。

神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達(dá) 。

3. 為什么NTRK融合被認(rèn)為是泛癌種的致癌及因素？

3個TRKs蛋白很少在神經(jīng)組織外表達(dá)，但是3個基因融合導(dǎo)致的3個TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是泛癌種的致癌因素（致癌基因）。

總的來說，NTRK基因的融合促進(jìn)了腫瘤的形成，NTRK基因融合將導(dǎo)致NTRK基因家族成員（NTRK1、NTRK2、NTRK3）與另一個不相關(guān)的基因融合在一起。TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)永久性的信號級聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長。

其中NTRK基因的3'部分發(fā)生了包含催化酪氨酸激酶域、與相關(guān)基因5'部分的內(nèi)框融合，驅(qū)動基因表達(dá)，促進(jìn)蛋白二聚體化等變化，這與ALK和ROS1基因融合的致癌原理類似。

TRK蛋白可與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)TRK受體二聚體化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信號放大和傳導(dǎo)。

4. 我們知道了NTRK致癌的原因，那么TRK抑制劑的原理是什么呢？

TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長。TRK抑制劑的原理就是抑制激酶的活性！

TRK抑制劑在激酶域發(fā)揮作用

5. 如果NTRK是泛癌種靶點(diǎn)，那么NTRK基因融合的發(fā)病率是多少？

雖然NTRK基因融合在大多數(shù)癌癥類型中是比較罕見的，但是某些罕見的腫瘤類型卻主要是由NTRK基因融合來驅(qū)動的。

相反，在比較常見的癌癥組織中，如肺癌和結(jié)直腸癌，NTRK融合的頻率遠(yuǎn)低于5%。雖然如此，但是對不同的腫瘤腫瘤患者進(jìn)行NTRK檢測帶來的治療將是有益的，并且可以發(fā)現(xiàn)潛在的致癌基因突變。

所有腫瘤類型的總發(fā)病率約為：0.21%（對11,116患者的統(tǒng)計）；

在罕見的腫瘤類型中更常見，包括先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌；

其他成人和兒童癌癥發(fā)病率低，包括腦癌（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 [2.8%]，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤，星形細(xì)胞瘤），結(jié)腸癌，膽管癌，胃腸道間質(zhì)瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。

6. 除了拉羅替尼，還有其他的TRK抑制劑嗎？

有的，主要分為三種：

1. TRK特異性抑制劑；

2. TRK/ALK/ROS1特異性抑制劑，其中需要注意的是：Entrectinib也被FDA認(rèn)定為突破性治療療法；

3. 可能針對TRK融合的非特異性 TKIs。

7. 針對NTRK的臨床試驗(yàn)有哪些呢？

截至到2018年4月份，所開展的針對NTRK融合的臨床試驗(yàn)有：

8. 拉羅替尼獲批了，它是否會有伴隨診斷產(chǎn)品呢？NTRK融合的檢測方法有哪些？

早在2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，將通過戰(zhàn)略合作為Larotrectinib開發(fā)并推廣用于泛癌特征分析的伴隨診斷，合作計劃將使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）。

目前關(guān)于NTRK融合的檢測方法主要有兩種：

1. 基于組織學(xué)的NGS檢測方法：一些商業(yè)上可用的多基因 panel 可以檢測NTRK融合；

2. pan-TRK的 IHC 檢測方法：IHC仍處于臨床研究階段，沒有商業(yè)上可用的診斷試劑盒：

9. 這個神奇的泛癌種靶向藥物（拉羅替尼）到底有強(qiáng)大？

三個不同癌種不同融合的案例：

（1）1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合：

（2）1例嬰兒纖維肉瘤合并ETV6-NTRK3融合：

（3）1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合：

（十）larotrectinib（拉羅替尼）會不會跟其他TKIs一樣，服用一段時間之后產(chǎn)生耐藥?。?/span>

會的，而且肯定會！

科學(xué)家經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，拉羅替尼的耐藥機(jī)理和EGFR情況類似，主要是靶點(diǎn)本身（NTRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥的新突變。

上圖上半部分，這位耐藥患者嘗試LOXO-195新藥后，腫瘤再次快速縮小，用藥4周后，腫瘤負(fù)擔(dān)減少了38%，繼續(xù)治療顯示腫瘤負(fù)擔(dān)減少了58%。

上圖下半部分顯示治療2周后，新發(fā)的耐藥突變位點(diǎn)G595R已經(jīng)檢測不到，到目前治療已經(jīng)6個月了，治療效果依然很好，未見有新的耐藥位點(diǎn)出現(xiàn)。LOXO-195已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望。

目前有新藥TL118膠囊（新型TRK抑制劑）正在臨床試驗(yàn)階段，是否值得參加呢？

此次TL118膠囊（新型TRK抑制劑）臨床試驗(yàn)對NTRK基因融合的實(shí)體瘤患者，還是值得參加的。

該藥廣譜性強(qiáng)，基因檢查NTRK融合的實(shí)體瘤（肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌、宮頸癌、卵巢癌、膽囊癌等）均可參加。

恩曲替尼、拉羅替尼的費(fèi)用較高，若在服用該藥物的可參加本次臨床試驗(yàn)