欲走近抗病毒疫苗的世界，先要知己知彼。讓我們走馬觀花式地認識一下它的敵人——病毒。病毒是何方神圣？疫苗又要有幾班武藝才能克敵制勝呢？
19世紀(jì)末，微生物學(xué)遭遇了一場轟轟烈烈的革命，而正是路易·巴斯德（Louis Pasteur）和他的門徒們共同撐起了這場變革的一片天。那時，科學(xué)家們不甘示弱，紛紛走上了發(fā)現(xiàn)新病原體的賽道。自此之后，微生物們就被分為兩大“陣營”：細菌和病毒。被“揪出”的細菌有引起傷寒癥、破傷風(fēng)、白喉還有霍亂的各種桿菌。細菌的主要特征為：我們能在光學(xué)顯微鏡下觀察到，并可通過“肉湯培養(yǎng)基”進行培養(yǎng)。病毒則不同，它體積微小到用顯微鏡也無法觀察到——直至1940年電子顯微鏡被發(fā)明后，病毒才無處遁形。此外，病毒是無法獨立繁殖的。
那么，當(dāng)時研究者們又如何判斷病毒是否存在呢？以狂犬病毒為例，可以將一只患病動物的唾液注射給另一只健康動物，狗或兔子都行，如果后者也病了，那么就證明這種病毒可在動物間傳播。一旦疾病可以復(fù)制，研究者們就能推斷出：又是病原體在作祟了。但盡管他們再三努力，卻仍無法讓這個家伙乖乖現(xiàn)身。就在山重水復(fù)疑無路之際，這種具有傳染性又會“隱身術(shù)”的病原體露出了馬腳：瘋狗的唾液已經(jīng)被細細地過濾過，可它仍然具有傳染疾病的能力。這種過濾可不是鬧著玩，它是一種高度精密過濾器，也稱超濾子（最初病毒的“乳名”就是濾過性病原體）。我們能感受到，第一批病毒學(xué)家是極其失望的，因為他們未能親眼觀察到自己發(fā)現(xiàn)的病毒，而必須要借助復(fù)雜的動物實驗才能夠令這種神秘的感染原進行繁殖。
病毒的培養(yǎng)困難重重，導(dǎo)致病毒學(xué)的發(fā)展嚴(yán)重落后于細菌學(xué)，尤其是在疫苗應(yīng)用方面。到了20世紀(jì)30年代，只有兩種抗病毒疫苗可供使用：天花疫苗和狂犬疫苗。但是細菌疫苗的數(shù)量遠多于此，有傷寒疫苗（1896年）、霍亂疫苗（1896年）、鼠疫疫苗（1897年）、白喉疫苗（1923年）、破傷風(fēng)疫苗（1927年）、結(jié)核病疫苗（1927年）和百日咳疫苗（1926年）。
1900—1950年的半個世紀(jì)之中，在活體動物上制備出的病毒性疫苗非常稀有：天花疫苗是在小母牛犢的肋部制備的，而狂犬疫苗則取自羊腦，黃熱病疫苗取自受精雞蛋，日本腦炎疫苗取自鼠腦。開始于20世紀(jì)50年代的細胞培養(yǎng)促進了病毒學(xué)的跨越式發(fā)展。從人們翹首以盼的脊髓灰質(zhì)炎疫苗開始，疫苗發(fā)展史掀開了新的一頁。但當(dāng)時的培養(yǎng)技術(shù)還十分原始，這限制了疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)?？共《疽呙绠a(chǎn)業(yè)直到1975年才真正成形，這得益于細胞培養(yǎng)新技術(shù)的到來和發(fā)展，即在發(fā)酵罐中利用微珠培養(yǎng)。
這一漫長的技術(shù)進化過程伴隨著疫苗質(zhì)量的持續(xù)提升，其安全性因而越來越得到保證了。
但是讓我們重新回到細胞培養(yǎng)技術(shù)出現(xiàn)之前，那時的條件極其艱難：第一批病毒疫苗是如何被研發(fā)出來的？我們也可以看到，它們的生產(chǎn)是以動物為供體的。針對不同的疫苗，研究者們制定了復(fù)雜而又具體的策略。最終這些疫苗可以分為兩類：減毒活疫苗和滅活疫苗。
第一組減毒活疫苗成員眾多：黃熱病、脊髓灰質(zhì)炎（口服）、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、輪狀病毒以及日本腦炎。這是一類依據(jù)經(jīng)驗制成的疫苗，通過使病原體發(fā)生變異后在人體內(nèi)生長繁殖，最終使人類獲得免疫性，病毒變得無害。
其他針對各種病毒性疾病的減毒疫苗也是通過相似方法制出的。第一批減毒活疫苗研發(fā)出來時，人們對于病毒生物學(xué)的了解仍然十分有限。20世紀(jì)70年代，分子生物學(xué)時代的到來使我們發(fā)現(xiàn)了病毒的一項基本特性：它們在增殖時具有高頻突變的能力。實際上，病毒與細菌恰恰相反，后者要穩(wěn)定得多，而病毒卻能夠迅速演變。而當(dāng)一種病毒跨越物種屏障時，它的變異頻率更高。1930年，美國洛克菲勒基金會（The Rockefeller Foundation）的研究員們將黃熱病毒——一種一般只在靈長類動物和蚊子之間傳播的病毒——傳染給了鼠，之后又傳給了受精雞蛋。在我們的行話里，以“雞胚”指代受精雞蛋，本書中也會使用這一表達。而黃熱病毒為了適應(yīng)這種新的宿主發(fā)生了變異。研究員們出于偶然或運氣，竟發(fā)現(xiàn)這種病毒在動物間幾經(jīng)傳播之后，失去了致使人類患病的能力。于是“黃熱病17-D疫苗”就這樣誕生了。這件事里有偶然和運氣的成分，事實上，人們之后也多次嘗試在相似條件下重現(xiàn)這一實驗，但沒有任何一次能再成功地得到減毒疫苗。所以，“黃熱病17-D”疫苗可以說是“撞大運”的獨一份了。
其他針對不同病毒性疾病的減毒活疫苗也是通過類似方式研發(fā)的——通過使病毒進行多次傳播選出一個可用作候選疫苗的抗原。之后，這一候選疫苗會相繼在動物和人類身上進行實驗，從而驗證毒性是否減弱。減毒活疫苗的巨大優(yōu)勢在于，接種之后病毒在人體內(nèi)不斷繁殖卻不會誘發(fā)疾病，進而大大增強人的免疫能力，筑起一道堅固的健康城墻。黃熱病疫苗接種一支就已足夠，而麻疹、風(fēng)疹和日本腦炎則需要兩支疫苗。但這類疫苗可能會造成一些負面影響，極端情況下會陷接種者于險境。
疫苗的第二大類，即滅活疫苗，則沿用了不同原理：用化學(xué)制劑或加熱的方法中和對人體具有致病性的病原微生物，使其不能再在人體內(nèi)繁殖，狂犬疫苗就使用了這個方法。滅活病毒的化學(xué)制劑是β-丙酰內(nèi)酯或福爾馬林。除狂犬病疫苗外，這一組還有許多成員：注射型脊髓灰質(zhì)炎疫苗、流感疫苗和甲型肝炎疫苗。很顯然，這些疫苗的制備相對容易，不用對病毒做任何改變，只要滅活就可以了。但其劣勢在于產(chǎn)生的免疫力非常低，因此就需要疫苗內(nèi)含有大量病毒才行（大劑量的病毒是較難獲得的）。同時還需要多次接種，因為滅活疫苗產(chǎn)生的免疫期限遠低于減毒活疫苗。