你好，歡迎來(lái)到《醫(yī)學(xué)趨勢(shì)50講》。

上一講，我們給大家介紹了阿爾茨海默病的幾種病因假說(shuō)。其實(shí)這些只是冰山一角，如果說(shuō)阿爾茨海默病是迷霧籠罩的新大陸，那么我們已經(jīng)探索過(guò)的土地還不足以讓哥倫布放下他的雞蛋呢。

這一講，就來(lái)繼續(xù)說(shuō)說(shuō)這片新大陸上少有人踏足的角落，你將聽(tīng)到三種新奇的科學(xué)假說(shuō)，而且碰巧的是，它們都和小小的病毒有著密不可分的關(guān)系。你還會(huì)了解到神經(jīng)元是怎么和免疫細(xì)胞偷師，艾滋病、皰疹和瘋牛病又是怎么和阿爾茨海默病產(chǎn)生聯(lián)系的。

之前我和大家開(kāi)過(guò)一個(gè)玩笑，只要你活得夠長(zhǎng)，早晚會(huì)得上阿爾茨海默病。其實(shí)這句話并不十分準(zhǔn)確，現(xiàn)實(shí)生活中，就有一群人，幾乎不得阿爾茨海默病。

我猜你怎么也不會(huì)想到，這個(gè)人群居然會(huì)是HIV攜帶者，也就是艾滋病患者。數(shù)據(jù)顯示，至今為止，僅發(fā)現(xiàn)一名艾滋病和阿爾茨海默病的共病患者[1]。

這就奇了怪了？難不成HIV病毒還能保護(hù)腦細(xì)胞？

到底怎么回事兒，容我賣個(gè)關(guān)子，咱們先來(lái)聊聊神經(jīng)元自己的事兒。

我們知道大腦復(fù)雜，但未必知道它到底是怎么個(gè)復(fù)雜法兒。這么說(shuō)吧，大腦里大概有1000億個(gè)神經(jīng)元，而且這些神經(jīng)元，大概率每個(gè)都不一樣！和其他組織對(duì)比一下，你就知道怪在哪里了。比如皮膚，表皮是表皮，真皮是真皮，看位置判斷細(xì)胞功能，大致就不會(huì)錯(cuò)。但兩個(gè)相鄰的神經(jīng)元，很可能功能就完全不同了。

在人體內(nèi)，神經(jīng)元倒不是獨(dú)一份兒奇怪，另一個(gè)有七十二變能力的是，產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞。B細(xì)胞能夠以超快的速度重新組合基因序列，制造出千變?nèi)f化的抗體。如果神經(jīng)元的特異功能和B細(xì)胞是一個(gè)道理，那是不是說(shuō)明，神經(jīng)元也會(huì)基因重組呢？

其實(shí)神經(jīng)元會(huì)基因重組本身就是個(gè)夠神奇的事兒了，很多學(xué)者都說(shuō)這是近年來(lái)分子生物學(xué)領(lǐng)域最大的發(fā)現(xiàn)之一。但在研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一件更令人震驚的事情。

就是我們之前提到過(guò)的那個(gè)APP基因，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者大腦中，有六千多種獨(dú)特的APP變體基因，是正常人的將近六倍，其中還有11種已經(jīng)十分確定和阿爾茨海默病發(fā)病有關(guān)。而且這些變體基因表達(dá)的部分蛋白，也是有生物毒性的。[2]

那這些變體基因怎么來(lái)的呢？

說(shuō)來(lái)嚇人，這些變體基因其實(shí)根本就是我們自己的基因，只是在從DNA變成RNA之后，又經(jīng)過(guò)逆轉(zhuǎn)錄，重新回到了DNA里！RNA和DNA畢竟結(jié)構(gòu)不同，所以產(chǎn)生了幾千種變異。

現(xiàn)在可以回答艾滋病與阿爾茨海默病的疑問(wèn)了。HIV也是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，那保護(hù)艾滋病患者不得阿爾茨海默病的，可能是他們常規(guī)服用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。

以上就是要介紹的第一種假說(shuō)，逆轉(zhuǎn)錄假說(shuō)。

先別急著感嘆，第二種假說(shuō)更令人難以相信，它認(rèn)為，阿爾茨海默病的致病因素，可能是皰疹病毒。

對(duì)，就是那個(gè)可能是個(gè)人都得過(guò)的皰疹。

其實(shí)這個(gè)假說(shuō)也不是空穴來(lái)風(fēng)，從上個(gè)世紀(jì)五十年代開(kāi)始就有科學(xué)家在做相關(guān)研究了。但是遺憾的是，β淀粉樣蛋白一直是研究的主流，連搞tau蛋白學(xué)問(wèn)的人都很少，你們做病毒的又算哪根蔥呢？

再說(shuō)了，誰(shuí)還沒(méi)個(gè)皰疹病毒啊。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，超過(guò)9成人類到70歲時(shí)都會(huì)攜帶1型單純皰疹病毒，而幾乎每個(gè)嬰兒出生后都會(huì)感染6型人類皰疹病毒，這些病毒能夠和我們和平共處幾十年之久。既然每個(gè)人都有，那它又有啥特殊的呢。

可是阿爾茨海默病患者的大腦內(nèi)，又的的確確有著遠(yuǎn)超健康人水平的皰疹病毒，特別是幾個(gè)特殊的亞型。要說(shuō)沒(méi)關(guān)系，那么多病例擺在那里，總不能都是巧合吧。

要么說(shuō)風(fēng)水輪流轉(zhuǎn)呢。時(shí)隔五十年，在β淀粉樣蛋白理論受挫的當(dāng)下，當(dāng)年被排擠的皰疹病毒假說(shuō)支持者們迎來(lái)了大翻身。

得益于現(xiàn)在發(fā)達(dá)的多組學(xué)技術(shù)，科學(xué)家們可以聯(lián)合基因、蛋白質(zhì)、代謝物、組織病理學(xué)等多種數(shù)據(jù)全方位立體地給疾病畫(huà)像。用這種方法，皰疹病毒對(duì)人體的影響像一張清晰明確的地圖一樣展開(kāi)了。

這下由不得你不信了。在皰疹病毒能夠影響到的基因中，有超多和阿爾茨海默病相關(guān)的基因，包括我們前面提到的APP基因。研究者還發(fā)現(xiàn)，皰疹病毒會(huì)抑制一種能保護(hù)神經(jīng)的小RNA，促進(jìn)β淀粉樣蛋白沉淀形成，導(dǎo)致神經(jīng)元損壞。[3]

事情聽(tīng)上去是不是很玄乎？更玄乎的還在后面呢。

你覺(jué)得β淀粉樣蛋白到底是什么？只是一種單純的代謝垃圾嗎？那我告訴你，這種蛋白已經(jīng)陪著人類走過(guò)了4億年，現(xiàn)在還有60%脊椎動(dòng)物保留著它。如此漫長(zhǎng)的自然選擇都沒(méi)有淘汰掉它，是不是說(shuō)明β淀粉樣蛋白有特殊作用呢？

大約十年前，有科學(xué)家驚訝地發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白能夠抑制8種臨床常見(jiàn)的病原菌，根據(jù)科學(xué)家的測(cè)算，它的殺菌能力幾乎等同青霉素。如果把小鼠大腦里的蛋白沉淀切開(kāi)，你就會(huì)發(fā)現(xiàn)，每個(gè)斑塊里都包著病原菌！

這可是驚天大反轉(zhuǎn)。為什么這么說(shuō)呢？因?yàn)橹按蠹叶颊J(rèn)為β淀粉樣蛋白自己本身是個(gè)壞蛋，但沒(méi)曾想到，它不但不是殺死神經(jīng)元的兇手，竟然還是一種抵御病原菌的抗菌肽！

到這里，很多線索就都連上了。既然β淀粉樣蛋白是一種抵御病原菌的抗菌肽，那么皰疹病毒自然也在他的防守范圍里。完全有理由認(rèn)為，那些煩人的β淀粉樣蛋白沉淀其實(shí)是英雄蛋白和皰疹病毒戰(zhàn)斗留下的遺骸。

更近一步，臨床的數(shù)據(jù)也支持皰疹病毒的兇手地位。中國(guó)臺(tái)灣有一項(xiàng)涉及三萬(wàn)多人的調(diào)查，其中感染了單純皰疹病毒的人，癡呆風(fēng)險(xiǎn)要比沒(méi)有感染的高2倍還多。接受抗病毒治療以后，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了90%。

可以說(shuō)，小小的皰疹病毒讓阿爾茨海默病來(lái)了個(gè)劇情大反轉(zhuǎn)。

接下來(lái)第三種假說(shuō)，要完全顛覆我們對(duì)阿爾茨海默病這種疾病的定義了。這個(gè)理論認(rèn)為，阿爾茨海默病和瘋牛病一樣，是一種朊病毒導(dǎo)致的疾病。[4]

說(shuō)起朊病毒，那可真是生命科學(xué)界獨(dú)一份兒的大奇葩。你說(shuō)它是生命吧，它就是一團(tuán)蛋白，沒(méi)有遺傳物質(zhì)；你說(shuō)它不是生命，它又能完全無(wú)視中心法則，以蛋白之身直接繁殖。它不奇葩誰(shuí)奇葩。

有人要問(wèn)了，你說(shuō)阿爾茨海默病是朊蛋白病，瘋牛病會(huì)傳染，可誰(shuí)也沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)老年癡呆還會(huì)傳染的。別急，這個(gè)結(jié)論下的有點(diǎn)早，阿爾茨海默病其實(shí)也能傳染，只不過(guò)這個(gè)傳染的條件比較苛刻罷了。

故事還得倒回20世紀(jì)。當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)開(kāi)始追求大高個(gè)兒了，長(zhǎng)不高怎么辦？打生長(zhǎng)激素唄。但是那個(gè)時(shí)候還沒(méi)有人工生長(zhǎng)激素，只能使用從尸體的腦垂體里提煉出來(lái)的激素。這事兒現(xiàn)在聽(tīng)著挺可怕的，但當(dāng)時(shí)可是常事兒。

1985年，美國(guó)發(fā)現(xiàn)了四個(gè)克雅病患者，他們都曾經(jīng)注射過(guò)尸體來(lái)源的生長(zhǎng)激素。這樣的病例不斷發(fā)生，全球范圍內(nèi)大概死了兩百多人。經(jīng)過(guò)調(diào)查，當(dāng)年使用的生長(zhǎng)激素里面就含有朊病毒，這些人都是被傳染了。而這個(gè)克雅病也就是一種朊蛋白病。

在檢查死者尸體的時(shí)候，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了奇怪的現(xiàn)象。這些死者大腦內(nèi)除了朊病毒，還有大量的β淀粉樣蛋白沉淀。要知道，這些患者也就三四十歲，最大的也就五十歲左右，還遠(yuǎn)不到阿爾茨海默病的平均發(fā)病年齡。按照常理，這個(gè)年紀(jì)出現(xiàn)大量β淀粉樣蛋白的可能性不到百分之四。

無(wú)獨(dú)有偶，在一些硬腦膜移植病例中，也出現(xiàn)了類似的病理學(xué)變化。

有科學(xué)家拿到了一些當(dāng)年沒(méi)有使用的生長(zhǎng)激素，在小鼠中測(cè)試了一下傳染性。結(jié)果，這些常溫存放了三十多年的蛋白質(zhì)，竟然還有致病能力。在頑強(qiáng)這一點(diǎn)上，β淀粉樣蛋白也很像朊病毒，簡(jiǎn)單的加熱處理或者甲醛浸泡，都不會(huì)讓它失活。

最近有了更直接的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，可以說(shuō)明β淀粉樣蛋白和tau蛋白是兩種朊病毒。諾獎(jiǎng)獲得者、破解瘋牛病真相的斯坦利·普魯西納，分析了一百多份人類大腦樣本，檢查了β淀粉樣蛋白和tau蛋白的朊病毒活性。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果十分明確地顯示，患者的疾病嚴(yán)重程度，是和朊病毒活性正相關(guān)的。舉個(gè)例子，病情較重、在四十歲就死亡的患者，腦內(nèi)朊病毒水平會(huì)是90歲死亡患者的32倍！

了解了這三種新奇的假說(shuō)，有沒(méi)有覺(jué)得大開(kāi)眼界呢？

其實(shí)科學(xué)家的腦洞真的超級(jí)大，下一講絕對(duì)會(huì)更加顛覆你對(duì)疾病治療的認(rèn)知。

這節(jié)課最后我給大家留一個(gè)思考題：

對(duì)于阿爾茨海默病的病因，今天分享的幾個(gè)最前沿的科學(xué)假說(shuō)中，你最看好哪個(gè)呢？

歡迎把你的思考寫(xiě)到留言區(qū)，我們一起互動(dòng)。

參考資料：

[1]https://gumc./news/First-Diagnosed-Case-of-Alzheimers-Disease-in-HIV-Positive-Individual-Reported

[2]Lee M H, Siddoway B, Kaeser G E, et al. Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons[J]. Nature, 2018, 563(7733): 639.

[3]Readhead B, Haure-Mirande J V, Funk C C, et al. Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus[J]. Neuron, 2018, 99(1): 64-82. e7.

[4]Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.