當(dāng)發(fā)生大規(guī)模的傳染性疾病時(shí)，人們通常認(rèn)為來自外界的病原體是他們最大的“敵人”，殊不知，最致命的“殺手”不在外界，而在于失控的自身免疫系統(tǒng)。即由于病毒的大量擴(kuò)增或者免疫系統(tǒng)的過度應(yīng)答導(dǎo)致的細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，如果沒有及時(shí)的干預(yù)處理，嚴(yán)重者將發(fā)展為多器官衰竭甚至死亡——臨床專家和免疫學(xué)家們將這樣一個(gè)過程稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine storm）。值得注意的是，它并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病診斷，而是多種因素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度激活引起細(xì)胞因子急劇釋放啟動級聯(lián)反應(yīng)的病理狀態(tài)。
　　

由于對COVID-19重癥患者的持續(xù)關(guān)注，細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生機(jī)制和應(yīng)對處理也備受關(guān)注。今天小諾就另辟蹊徑來和大家聊一聊在移植領(lǐng)域中是否也會發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的前世今生

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”一詞最早在1993年由Ferrara在Bone marrow雜志中提出，用以描述患者造血干細(xì)胞移植術(shù)后GvHD的一種免疫應(yīng)激狀態(tài)。

圖1 細(xì)胞因子風(fēng)暴大事記

90年代隨著生物制劑的發(fā)展，鼠源性單抗OKT3（1986年FDA批準(zhǔn)用于腎移植）引起的人抗鼠反應(yīng)逐漸進(jìn)入人們的視野，患者輸注OKT3后出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的人抗鼠反應(yīng)，表現(xiàn)為“流感樣”癥狀，血清中IFN-γ、TNF-α、IL-2顯著增高。單抗類藥物引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴更嚴(yán)重的則發(fā)生在2006年在英國開展的抗腫瘤一期臨床試驗(yàn)中，6名健康志愿者輸注TGN1412后全部發(fā)生了嚴(yán)重的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)多器官衰竭以及彌散性血管內(nèi)凝血。

2003年SARS-CoV病毒感染病例中，大量浸潤的炎癥細(xì)胞連同急劇增高的炎癥因子攻擊患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞和呼吸道上皮細(xì)胞，引起急性肺損傷，對SARS患者血清的檢測也證實(shí)了細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。2009 年甲型H1N1 流感病毒導(dǎo)致的ARDS，同樣以失控的過度炎癥為特征。由此，病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴也受到了科學(xué)家的關(guān)注。
　　

隨著COVID-19爆發(fā)，科學(xué)家們也針對重癥感染患者進(jìn)行了相關(guān)研究。2020年1月14日，中南醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在Lancet上發(fā)表文章，分析了重癥患者血清中細(xì)胞因子的表達(dá)，大量分泌的IL-2/7/10、GSCF、TNF-α等細(xì)胞因子提示患者經(jīng)歷了不同程度的細(xì)胞因子風(fēng)暴。目前尚無特別有效的藥物來預(yù)防細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，主要是通過大劑量糖皮質(zhì)激素或者IL-2R拮抗劑、JAK抑制劑、TNF-α抑制劑等結(jié)合相應(yīng)的支持治療來緩解。

細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征 VS 細(xì)胞因子釋放綜合征

除了細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征之外，我們還常常在文獻(xiàn)中看到細(xì)胞因子釋放綜合征，二者有何異同呢？

總體而言，細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（ Cytokine storm syndrome, CSS ）一般用來描述不依賴于腫瘤靶點(diǎn)的免疫系統(tǒng)激活，最常見的誘因便是感染（流感病毒、埃博拉病毒、人皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒等）、造血干細(xì)胞移植后GvHD以及某些治療性抗體如OKT3、TGN1412、PD-1抑制劑等，這些都可導(dǎo)致患者發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)及血液動力學(xué)改變，體內(nèi)促炎癥因子急劇升高，且淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞呈耗竭狀，患者很快進(jìn)展為多器官衰竭甚至死亡。值得注意的是，不同的病毒或者不同的單抗類藥物引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴過程和特點(diǎn)雖然相似，但具體的主要介導(dǎo)因子和免疫細(xì)胞并不盡相同。

而細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokinerelease syndrome, CRS）則主要用來描述腫瘤靶向治療引起的免疫系統(tǒng)異常激活，如抗人CD19-CART及anti-CD3&CD19特異性雙抗的應(yīng)用，表現(xiàn)為輸注后1至14天延遲出現(xiàn)的惡心、頭痛、心動過速、氣促、低血壓、皮疹等臨床癥狀10。（貼心的小編在這里為大家整理二者的異同點(diǎn)，見下表）。

表1 細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征（CSS）和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的異同

細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征的病理生理機(jī)制

當(dāng)患者感染病毒（通常為：流感病毒/SARS-CoV/COVID-19）后，肺上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞開始分泌促炎癥因子和趨化因子（以IFNs為主）；巨噬細(xì)胞隨后激活樹突狀細(xì)胞（DC）發(fā)育成熟為抗原提呈細(xì)胞（APC）傳遞抗原信號，由此，抗病毒應(yīng)答進(jìn)入適應(yīng)性免疫階段，機(jī)體的炎癥反應(yīng)得到放大。攜帶病毒抗原的APC遷移至次級淋巴器官激活T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞，后者開始表達(dá)分泌多種細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2/6/12/10、IP10）和趨化因子攻擊上皮細(xì)胞，另一方面，大量進(jìn)入血液的趨化因子又引起更多的炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞）趨化至炎癥部位發(fā)揮效應(yīng)，機(jī)體的炎癥反應(yīng)得到正反饋刺激，在某些情況下，便發(fā)展為不可控的細(xì)胞因子風(fēng)暴。（下圖示流感病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生機(jī)制）

流感病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生機(jī)制

器官移植受者會發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴嗎？

（一）造血干細(xì)胞移植

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”一詞最早用于描述機(jī)體發(fā)生GvHD時(shí)的炎癥狀態(tài)。在異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）中，急性GvHD是術(shù)后主要致死原因之一，發(fā)生率視預(yù)處理方案和后續(xù)GvHD的預(yù)防用藥、研究者的判斷標(biāo)準(zhǔn)等有所不同，為20～70%不等，以GI-GvHD(胃腸道移植物抗宿主病)多見。另外，臍帶血移植(Cordblood transplantation, CBT)后患者發(fā)生PES（Pre-engraftmentsyndrome, 植入綜合征）主要也是由于細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生所致。

其發(fā)病機(jī)制簡而言之就是：移植前預(yù)處理方案損傷受者腸粘膜或肝臟，激活組織細(xì)胞分泌前炎癥因子TNF-α、IL-1，上調(diào)受者體內(nèi)趨化因子和MHC抗原，這些增強(qiáng)的抗原信號被來自供者的T細(xì)胞（異基因反應(yīng)性T細(xì)胞，allo-reactive T cells）識別，經(jīng)由JAK/STAT信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)后，供者T細(xì)胞活化增殖分泌大量產(chǎn)物，最終與其它炎癥細(xì)胞以正反饋的作用形式引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，使受者靶器官受到持續(xù)的攻擊。與HSCT中細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的主要有IFN-γ、IL-1/2/6/23/12、TNF。因此，目前針對GvHD的治療集中在對IL-2、IFN-信號通路，以及IL-6、JAK等通路的信號抑制上。其中，IL-2R拮抗劑的療效和安全性已經(jīng)得到廣泛證實(shí)。

（二）實(shí)體器官移植

早期在肝移植及肝腎聯(lián)合移植（CLKT）術(shù)后有細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)病例報(bào)道，且這些病例有些是與抗體類藥物的應(yīng)用有關(guān)，如ATG、抗CD52，有的則是術(shù)后繼發(fā)病毒感染導(dǎo)致（主要是人皰疹病毒包括EBV、CMV、HHV-8等）。

小編就這些病例與業(yè)界資深人士探討后認(rèn)為鮮有報(bào)道最可能的原因也許在于：外來的抗原暴露度不足以激活全身性的抗排斥反應(yīng)，盡管肝腎聯(lián)合移植手術(shù)復(fù)雜，其供體缺血再灌注損傷時(shí)間的延長可能導(dǎo)致更多抗原釋放，但隨著持續(xù)腎臟替代治療（CRRT）技術(shù)的不斷改進(jìn)，已經(jīng)很大程度減少了急性排斥反應(yīng)帶來的細(xì)胞因子風(fēng)暴的可能性。

另一方面，移植患者術(shù)后使用免疫抑制劑，較容易感染病毒或者發(fā)生病毒再激活，理論上而言病毒抗原（很可能是主要原因）與供者抗原的共同刺激，也可能會引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。然而實(shí)際臨床中依然少見報(bào)道，除去移植術(shù)后患者常規(guī)預(yù)防性用藥因素外，是否還有其它原因呢？

2008年的AJT發(fā)表了一篇關(guān)于移植患者感染CMV引起病毒血癥的文章，研究者發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)病毒特異性T細(xì)胞PD-1表達(dá)明顯上調(diào)，且IL-2丟失。PD-1是T細(xì)胞活化和效應(yīng)階段的抑制性共刺激信號，它的高表達(dá)直接導(dǎo)致這些在適應(yīng)性免疫中的抗病毒的“主力軍”——CMV特異性T細(xì)胞出現(xiàn)與腫瘤患者體內(nèi)類似的現(xiàn)象，即對抗原耐受或者無應(yīng)答。當(dāng)聯(lián)合阻斷PD-1/PD-L1與PD-L2后，這些CMV特異性T細(xì)胞方能產(chǎn)生大量IFN-γ啟動抗病毒效應(yīng)，后來類似的現(xiàn)象也陸續(xù)被報(bào)道。但是，阻斷PD-1通路的同時(shí)也可激活大量T細(xì)胞，患者有非常大的幾率出現(xiàn)嚴(yán)重的移植物排斥反應(yīng)。

盡管在實(shí)體器官移植后，患者很少發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，但病毒感染或病毒再激活依然會導(dǎo)致其它不良結(jié)局，例如急性排斥反應(yīng)和移植物衰竭。那么，如何在保證移植物功能正常的同時(shí)最大可能的幫助移植受者抵抗外界病原微生物的侵襲？特異性細(xì)胞因子阻斷劑和受體拮抗劑可能有一定作用，目前也有移植受者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的嘗試，有成功的，但更多的是失敗，故尋求更特異性的靶點(diǎn)也許是未來新的探索方向，同時(shí)在臨床實(shí)踐中應(yīng)對邊緣供體和高危受者做好風(fēng)險(xiǎn)評估，合理選擇免疫誘導(dǎo)和維持方案。