【原】【NCCN指南】免疫相關(guān)不良反應(yīng)處理策略第一篇

印塔健康 2020-12-23

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2013年美國《紐約時報》和《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療評為生命科學(xué)的“十大重要突破”之一，免疫治療在包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、腎癌、尿路上皮細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌等幾乎所有類型的腫瘤中都取得了令人驚喜的臨床進展。

免疫檢查點抑制劑阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號、解除免疫抑制、增強T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時，也可能異常增強自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，累積到正常組織時表現(xiàn)出自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

2018年3月，美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）聯(lián)合發(fā)布了它們共同制定的《免疫檢查點抑制劑治療相關(guān)免疫相關(guān)不良事件管理指南》，該指南旨在幫助所有接受免疫檢查點抑制劑治療的患者。

不同部位的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的出現(xiàn)時間似乎都有規(guī)律可循，皮膚毒性通常用藥后2-3周開始出現(xiàn)；胃腸道毒性通常用藥后5周左右出現(xiàn)；肝臟和內(nèi)分泌毒性通常用藥后6-7周出現(xiàn)。但大多數(shù)副作用不會在治療的前四周出現(xiàn)。

輸注相關(guān)不良反應(yīng)

輸注相關(guān)不良反應(yīng)的癥狀包括：發(fā)熱/畏寒/寒顫、蕁麻疹/瘙癢、血管性水腫、潮紅/頭痛、高血壓、低血壓、呼吸短促、咳嗽/喘息、低氧血癥、頭暈/暈厥、出汗和關(guān)節(jié)痛/肌痛。

當(dāng)出現(xiàn)輸注相關(guān)不良反應(yīng)時，應(yīng)該對患者進行體檢，包括生命體征、脈搏血氧飽和度、心電圖（是否存在胸痛或持續(xù)性心動過速）檢查，以確定輸注相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

如果為輕度（輕微一過性反應(yīng)；無中斷輸液指征；無干預(yù)指征）或中度（有指征提示中斷治療或輸注，但對癥治療，如抗組胺藥、對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥（NSAIDS）、麻醉劑、靜脈注射[IV]液反應(yīng)迅速；有指征提示需要給予預(yù)防性藥物≤24小時），則考慮暫?；驕p緩輸液速度，繼續(xù)免疫治療，預(yù)處理用藥考慮用對乙酰氨基酚和苯海拉明。

對乙酰氨基酚，別稱泰諾林、必理通、百服寧、撲熱息痛，是非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，通過抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素合成酶，減少前列腺素PGE1、緩激肽和組胺等的合成和釋放。PGE1主要作用于神經(jīng)中樞，它的減少將導(dǎo)致中樞體溫調(diào)定點下降，體表溫度感受器感覺相對較熱，進而通過神經(jīng)調(diào)節(jié)引起外周血管擴張、出汗而達到解熱的作用。

抗組胺藥主要有兩種作用：一是抗過敏，如濕疹、哮喘等；二是減輕鼻炎、感冒時的鼻塞、鼻涕等癥狀。組胺是造成很多過敏癥狀、感冒癥狀的罪魁禍?zhǔn)??？菇M胺藥可以防止組胺產(chǎn)生這些反應(yīng)，緩解癥狀。苯海拉明、撲爾敏和異丙嗪等為第一代抗組胺藥物的代表。

如果為重度，即對于對癥用藥和/或短暫中斷輸液沒有迅速反應(yīng)；初步改善后癥狀重現(xiàn)，有指征提示需要住院治療；出現(xiàn)致命性后果，需要緊急干預(yù)時，則永久停止免疫治療。

皮膚不良反應(yīng)

斑丘疹

斑丘疹以斑疹（扁平）和丘疹（突起）為特征，也稱為麻疹樣皮疹，是最常見的皮膚不良反應(yīng)之一，經(jīng)常影響上半身，向心蔓延，并可能與瘙癢有關(guān)。

當(dāng)患者出現(xiàn)斑丘疹時，需要進行全身皮膚檢查，包括粘膜，評估既往炎性皮膚病的病史，如果有異常特征，考慮活檢。

如果患者的斑丘疹為輕度，即不到10%的體表面積（BSA）出現(xiàn)斑疹/丘疹，有或沒有癥狀（如瘙癢、灼燒、緊繃），則繼續(xù)免疫治療，并且外用潤膚劑；口服抗組胺藥；局部使用中效類固醇治療患處。

類固醇化學(xué)上屬于甾體化合物，是環(huán)戊烷多氫菲類化合物的總稱。臨床上使用最多的是糖皮質(zhì)激素，用于抗嚴(yán)重感染、防止某些炎癥后遺癥、自身免疫性疾病和過敏性疾病、抗休克和治療某些血液病。

如果患者的斑丘疹為中度，即10%-30%的體表面積出現(xiàn)斑疹/丘疹，有或沒有癥狀（如瘙癢、灼燒、緊繃），且工具性日常生活能力量表(IADL)受限，則考慮暫停免疫治療，并且外用潤膚劑；口服抗組胺藥；局部使用高效類固醇治療患處和/或潑尼松0.5-1mg/kg/天(治療直至癥狀改善至≤1級，然后在4-6周以上的時間逐漸減量)。

如果患者的斑丘疹為重度，即30%以上的體表面積出現(xiàn)斑疹/丘疹，有或沒有相關(guān)癥狀；日常生活能力量表（ADL）中生活自理受限，則暫停免疫治療，并且局部使用高效類固醇治療患處；潑尼松0.5-1mg/kg/天，如果沒有改善則增加至最大2mg/kg/天(治療直至癥狀改善至≤1級，然后在4-6周以上的時間逐漸減量)；必要時皮膚科急會診，考慮住院治療。

日常生活能力量表（ADL）共分為兩部分，一是軀體生活自理量表PSMS，共6項：上廁所、進食、穿衣、梳洗、行走和洗澡；二是工具性日常生活能力量表（IADL），共8項：打電話、購物、備餐、做家務(wù)、洗衣、使用交通工具、服藥和自理經(jīng)濟。

瘙癢癥

瘙癢癥特征為劇烈的瘙癢感?；颊叱霈F(xiàn)瘙癢癥時，需要進行全身皮膚檢查，包括粘膜，評估既往炎性皮膚病的病史。

如果患者的瘙癢癥為輕度，即輕微或局限性瘙癢，則繼續(xù)免疫治療，并且口服抗組胺藥；局部使用中效類固醇治療患處。

如果患者的瘙癢癥為中度，即嚴(yán)重或泛發(fā)、間歇性瘙癢；皮膚因抓撓而變化（如水腫、丘疹、脫皮、苔蘚樣變、滲出/結(jié)痂）；工具性日常生活能力受限，則繼續(xù)免疫治療同時加強止癢治療；口服抗組胺藥；局部使用高效類固醇治療患處；必要時進行皮膚科會診。

如果患者的瘙癢癥為重度，即嚴(yán)重或泛發(fā)、持續(xù)性瘙癢；日常生活能力中自理能力受限，則暫停免疫治療；口服抗組胺藥；潑尼松/甲強龍0.5-1mg/kg/天(治療直至癥狀改善至≤1級，然后在4-6周以上的時間逐漸減量)；考慮使用GABA激動劑（加巴噴丁、普瑞巴林）；對于難治性病例，考慮使用阿瑞匹坦或奧馬珠單抗；必要時進行皮膚科急會診。

γ-氨基丁酸(y-aminobutyric acid，GABA)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦中GABA幾乎對所有的神經(jīng)元都有抑制作用。

阿瑞匹坦臨床上主要用于預(yù)防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。

注射用奧馬珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，為抗IgE靶向生物制劑，是全球首個批準(zhǔn)治療中至重度哮喘的靶向治療藥物，該產(chǎn)品于2003年首次在全球上市。

大皰性皮炎

大皰性皮炎特征為皮膚炎癥和出現(xiàn)充滿液體的大皰，嚴(yán)重或泛發(fā)、間歇性；皮膚因抓撓而變化（如水腫、丘疹、脫皮、苔蘚樣變、滲出/結(jié)痂）；患者常有工具性日常生活能力受限。若出現(xiàn)大皰性皮炎，則應(yīng)進行皮膚科急會診。

若大皰性皮炎為輕度，即無癥狀；水皰不到體表面積的10%，則暫停免疫治療，并且患處局部使用高效類固醇。

若大皰性皮炎為中度，即水皰占體表面積的10%-30%；有疼痛的水皰；工具性日常生活能力受限，則暫停免疫治療直至<G1；并且接受潑尼松/甲強龍0.5-1mg/kg/天治療(治療直至癥狀改善至≤1級，然后在4-6周以上的時間逐漸減量)。

若大皰性皮炎為重度（水皰超過體表面積的30%；日常生活能力量表中自理能力受限）或危及生命（水皰超過體表面積的30%；與液體或電解質(zhì)異常有關(guān)；需要收住重癥監(jiān)護室或燒傷病房治療），即永久停止免疫治療；接受潑尼松/甲強龍1-2mg/kg/天治療(治療直至癥狀改善至≤1級，然后在4-6周以上的時間逐漸減量)；必要時需要住院治療，且進行皮膚科、眼科和泌尿科急會診。

SJS/TEN

Stevens-Johnson綜合癥/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）應(yīng)當(dāng)視為3-4級大皰性皮炎。SJS、SJS/TEN重疊和TEN的特征是真皮分離分別累及<10%、10%~30%和>30%的體表面積。該綜合征被認(rèn)為是一種影響皮膚和粘膜的超敏反應(yīng)復(fù)合物。

治療方法與3~4級大皰性皮炎一樣，即永久停止免疫治療；潑尼松/甲強龍1-2mg/kg/天(治療直至癥狀改善至≤1級，然后在4-6周以上的時間逐漸減量)；必要時需要住院治療，且進行皮膚科、眼科和泌尿科急會診。