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編者的話：這篇文章是專業(yè)頂刊里發(fā)表的唯一一篇提出把腦機(jī)接口概念從運(yùn)動系統(tǒng)擴(kuò)展到情緒系統(tǒng)的觀點(diǎn)文章，而且從系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的角度該說的基本也都說了。本質(zhì)上講，腦機(jī)接口是控制與學(xué)習(xí)的過程，是貫通神經(jīng)系統(tǒng)與計算機(jī)系統(tǒng)的智能科學(xué)。腦機(jī)接口又是涉及多種技術(shù)有機(jī)集成的大工程。高級形式的腦機(jī)接口將是人腦智能與人工智能的集大成者。目前的技術(shù)瓶頸在其最前端的神經(jīng)界面上，信號的質(zhì)量和帶寬都被其所限。很多人知道馬斯克的腦機(jī)接口公司-Neuralink。有人仿制他們的模擬前端芯片就號稱可以正面PK了，這種想法顯然膚淺了。他們目前展示的僅僅是腦機(jī)接口的部分前端技術(shù)-信號轉(zhuǎn)換器。這篇文章就是在講它后邊的事。 從運(yùn)動腦機(jī)接口到情緒腦機(jī)接口（1）-引言 腦機(jī)接口（BMI）是一種閉環(huán)控制系統(tǒng)，通過記錄和調(diào)控神經(jīng)活動的方式與大腦進(jìn)行交互。目前應(yīng)用是恢復(fù)失去的神經(jīng)功能，尤其是恢復(fù)癱瘓患者的運(yùn)動功能。由于運(yùn)動腦機(jī)接口可以精確地操控神經(jīng)環(huán)路，所以也可以做為研究控制與學(xué)習(xí)神經(jīng)機(jī)制的工具。近來閉環(huán)情緒腦機(jī)接口研究也有較大發(fā)展，目標(biāo)是神經(jīng)精神疾病中異常情緒的恢復(fù)以及探究情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)機(jī)制。我們將在此文中回顧以閉環(huán)控制思想為指導(dǎo)的運(yùn)動腦機(jī)接口技術(shù)在神經(jīng)功能恢復(fù)和科學(xué)發(fā)現(xiàn)中取得的重要成果。通過匯總腦機(jī)接口方面的研究成果，我們也提出了將腦機(jī)接口的應(yīng)用擴(kuò)展到神經(jīng)精神病學(xué)領(lǐng)域的觀點(diǎn)。腦機(jī)接口（BMI）是指通過建立直接連接大腦的控制通路來與外部設(shè)備交互，既包括讀取神經(jīng)活動信息也包括通過刺激的方式向神經(jīng)寫入信息。腦機(jī)接口技術(shù)的直接目的是使患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病的患者恢復(fù)喪失的腦功能（圖1）。腦機(jī)接口研究目前主要集中在恢復(fù)癱瘓患者的運(yùn)動功能上，即運(yùn)動腦機(jī)接口。它使用稱為“解碼器”的數(shù)學(xué)算法（專欄1）從神經(jīng)信號中估算出用戶的運(yùn)動意圖，然后依據(jù)解碼結(jié)果控制外部“執(zhí)行器”（假肢），并向用戶提供感覺和獎勵信息作為反饋（圖1a）。這樣，腦機(jī)接口就形成了一個以大腦為控制器的閉環(huán)控制系統(tǒng)，它以運(yùn)動目標(biāo)為導(dǎo)向，控制指令的形式是神經(jīng)活動，內(nèi)容是借助感覺反饋修正神經(jīng)假肢的運(yùn)動狀態(tài)并最終到達(dá)目標(biāo)（圖1a）。腦機(jī)接口實(shí)際上建立了一個新的感覺運(yùn)動環(huán)路，而且是個需要大腦通過學(xué)習(xí)才能掌握的工具。從閉環(huán)控制的角度看，腦機(jī)接口很可能也使用了大腦在自然感覺運(yùn)動控制中的控制和學(xué)習(xí)機(jī)制，因?yàn)閮烧叨际情]環(huán)控制系統(tǒng)。兩者的研究成果也可以互相借鑒。在功能恢復(fù)方面，對大腦控制和學(xué)習(xí)神經(jīng)機(jī)制的深入理解可以為腦機(jī)接口的設(shè)計提供明確的指導(dǎo)，從而提高運(yùn)動功能的恢復(fù)效果。在科學(xué)發(fā)現(xiàn)方面，運(yùn)動腦機(jī)接口為研究大腦控制和學(xué)習(xí)的神經(jīng)機(jī)制提供了一種新式工具，因?yàn)槟X機(jī)接口是個可以預(yù)設(shè)的簡化的閉環(huán)控制系統(tǒng)，具有可驗(yàn)證和易操作的優(yōu)點(diǎn)。腦機(jī)接口在功能恢復(fù)和科學(xué)發(fā)現(xiàn)方面的潛力可能遠(yuǎn)不止在運(yùn)動系統(tǒng)領(lǐng)域。實(shí)際上，在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)精神疾病中，腦機(jī)接口的目標(biāo)是調(diào)節(jié)大腦內(nèi)部狀態(tài)，而不是控制外部“執(zhí)行器”運(yùn)動。在世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的誘因中，神經(jīng)精神疾病是排第一位的，抑郁癥又是其中最主要的疾病。情緒腦機(jī)接口的目標(biāo)就是通過調(diào)控情緒狀態(tài)來恢復(fù)失去的情緒功能。目前沒有對重度抑郁癥患者有效的藥物療法，那么我們可以探索藥物治療的替代療法，比如用電直接刺激大腦的療法。開環(huán)刺激（專欄2），即忽略癥狀的變化而一直采用固定模式的刺激，已經(jīng)確定對難治性抑郁癥有一定療效，但是不穩(wěn)定。也許量身定制的、模式可變的或多靶點(diǎn)的刺激方式會提高療效。另外，由于患者間存在癥狀差異以及同一患者在不同時間段也有癥狀差異，通過從神經(jīng)活動中解碼出癥狀變化再來調(diào)整刺激的閉環(huán)腦機(jī)接口方法能會更有療效?！扒榫w”腦機(jī)接口的治療方式是先解碼情緒癥狀的狀態(tài)（不是運(yùn)動狀態(tài)），然后把這個狀態(tài)作為反饋來決定何時以及如何對大腦做電刺激（圖1b）。情緒腦機(jī)接口也是一個閉環(huán)控制系統(tǒng)，執(zhí)行器是大腦，控制指令的形式是來自外部的電刺激，內(nèi)容則由神經(jīng)活動的反饋和要達(dá)到的治療目標(biāo)決定（圖1b）。除了電刺激外，情緒腦機(jī)接口也可以將解碼的情緒作為用戶反饋，讓用戶主動地參與情緒控制，當(dāng)然它們起效的時間尺度是不同的（圖1b）。另外，情緒腦機(jī)接口可以用來研究情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)機(jī)制，因?yàn)榍榫w也可以實(shí)驗(yàn)預(yù)設(shè)。當(dāng)然這塊有倫理道德問題要考慮。 目前閉環(huán)刺激還沒有在神經(jīng)精神疾病的臨床上測試過，但它對帕金森氏癥（PD）和癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效是確切的（專欄2）。從原理上講，腦機(jī)接口可以通過分析低維神經(jīng)信號來決定開關(guān)刺激，而實(shí)際上并沒這么簡單。參與情緒的大腦網(wǎng)絡(luò)是分布式的，情緒癥狀是動態(tài)變化的且不易測量，而且個體間差異較大。實(shí)現(xiàn)情緒的神經(jīng)動力學(xué)控制也需要有個運(yùn)行原理清晰的閉環(huán)控制器，只是開關(guān)刺激是不夠的。這就要求我們開發(fā)可定制的基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動的情緒解碼方法，才能實(shí)現(xiàn)根據(jù)患者的需求量身定制刺激方式（專欄2）。在解碼方法方面，情緒腦機(jī)接口與運(yùn)動腦機(jī)接口是一致的。與運(yùn)動腦機(jī)接口豐富的研究成果相比，情緒腦機(jī)接口的研究才剛起步，并且挑戰(zhàn)重重（表1）。與運(yùn)動不同，情緒很難測量，并且涉及分布式的多位點(diǎn)皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，而且這個網(wǎng)絡(luò)的功能組織尚不十分清楚。此外，情緒腦機(jī)接口需要表征刺激對分布式腦網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)活動的影響以及由刺激誘導(dǎo)的神經(jīng)塑性變化在幾個月到幾年內(nèi)的效果。但兩者也有很強(qiáng)的相似性，從運(yùn)動腦機(jī)接口中得到的經(jīng)驗(yàn)是可以指導(dǎo)情緒腦機(jī)接口研究的。首先，這兩種腦機(jī)接口都需要用記錄的神經(jīng)信號解碼大腦的內(nèi)部狀態(tài)。其次，用戶可以借助運(yùn)動神經(jīng)解碼做反饋來學(xué)習(xí)控制神經(jīng)義肢，同樣可以通過神經(jīng)反饋來學(xué)習(xí)調(diào)節(jié)情緒狀態(tài)，也可以借助某些學(xué)習(xí)機(jī)制與刺激配合達(dá)到有效的情緒控制。實(shí)際上，感覺運(yùn)動控制和學(xué)習(xí)與情緒調(diào)節(jié)背后的計算機(jī)制是相似的。而且研究情緒和情緒處理方面的大量神經(jīng)影像文獻(xiàn)以及對情緒解碼的研究，都表明腦機(jī)接口技術(shù)無論是作為功能恢復(fù)還是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的工具都可以擴(kuò)展到情緒領(lǐng)域。 在此文中，我們將統(tǒng)一從閉環(huán)控制的思想出發(fā)（圖1），討論侵入式腦機(jī)接口技術(shù)分別在運(yùn)動和情緒這兩個領(lǐng)域?qū)δ芑謴?fù)和科學(xué)發(fā)現(xiàn)這兩個方向的應(yīng)用潛力。我們首先回顧閉環(huán)運(yùn)動腦機(jī)接口的最新進(jìn)展，包括系統(tǒng)設(shè)計的優(yōu)化以及腦機(jī)接口控制和學(xué)習(xí)背后的神經(jīng)機(jī)制的理解。基于運(yùn)動腦機(jī)接口、神經(jīng)影像和心理學(xué)諸領(lǐng)域的豐富研究成果以及在閉環(huán)控制原理的指導(dǎo)下，我們將提出發(fā)展情緒腦機(jī)接口的技術(shù)路線，回顧可行性論證的文獻(xiàn)，并介紹在技術(shù)實(shí)現(xiàn)中的最新進(jìn)展。專欄1 |侵入式腦機(jī)接口中的神經(jīng)解碼器和動態(tài)潛在狀態(tài)空間模型腦機(jī)接口解碼器的作用是根據(jù)記錄的神經(jīng)活動估算大腦狀態(tài)，建立大腦到行為的映射關(guān)系。侵入式腦機(jī)接口可以使用一種或同時使用多種時空尺度的神經(jīng)活動信息。這些神經(jīng)信號包括神經(jīng)脈沖（spike）、局部場電位（LFP）和皮質(zhì)電圖（ECoG）等。神經(jīng)脈沖測量的是單個或多個神經(jīng)元的電活動，而LFP和ECoG這些場電位信號測量的是較大規(guī)模神經(jīng)元群體的電活動，群體信號可以在較長時間內(nèi)保持相對穩(wěn)定的記錄效果。神經(jīng)脈沖活動的時間尺度是毫秒級的，場電位的特征（如頻譜功率）要在較慢的時間尺度上才能展現(xiàn)出來。解碼器結(jié)構(gòu)通常是由將神經(jīng)活動與運(yùn)動狀態(tài)相關(guān)聯(lián)的編碼模型決定的。例如，用神經(jīng)脈沖數(shù)或LFP功率特征建立的運(yùn)動狀態(tài)線性模型。二進(jìn)制的神經(jīng)脈沖事件（即0–1的時間序列表示神經(jīng)脈沖在時間軸上是否出現(xiàn)）可以借用描述瞬時發(fā)放率的點(diǎn)過程來建立描述運(yùn)動狀態(tài)的對數(shù)線性函數(shù)模型。大多數(shù)侵入式腦機(jī)接口使用的是高性能的神經(jīng)脈沖解碼器。這種解碼器大都要做脈沖計數(shù)，就是把單位時間窗內(nèi)的脈沖數(shù)目作為輸入值。早期的解碼器由維納濾波器，相關(guān)群體矢量和最佳線性估計器組成，把運(yùn)動狀態(tài)解碼成神經(jīng)脈沖計數(shù)的線性函數(shù)。后來出現(xiàn)了卡爾曼濾波器配合運(yùn)動模型解碼。除了脈沖計數(shù)解碼器，最近出現(xiàn)了用點(diǎn)過程和最佳反饋控制模型開發(fā)的閉環(huán)點(diǎn)過程腦機(jī)接口，這種是直接對神經(jīng)脈沖解碼。點(diǎn)過程腦機(jī)接口可以把每一個脈沖事件都用來做神經(jīng)假體的適應(yīng)和控制，因此具有了毫秒級精度。而且點(diǎn)過程解碼器也能整合到運(yùn)動狀態(tài)模型中。除了脈沖信號，LFP信號也可以同時被解碼器利用。運(yùn)動腦機(jī)接口可以在一個時間窗內(nèi)同時進(jìn)行LFP功率特征計算和神經(jīng)脈沖計數(shù)，卡爾曼濾波器也能同時用兩種信號做運(yùn)動解碼。最近開發(fā)的多尺度解碼器，既能保證快速的控制和反饋速率，也能對神經(jīng)脈沖和場電位這兩種不同時間尺度上的信號建立統(tǒng)計模型。這類解碼器既能以毫秒級精度直接從離散的二進(jìn)制神經(jīng)脈沖中抽提信息，同時又能在較慢的時間尺度上從連續(xù)的場電位信號中獲取信息。最后要提的是動態(tài)潛在狀態(tài)空間模型可以描述神經(jīng)活動的時空模式。該模型用所謂的潛在低維神經(jīng)狀態(tài)的動態(tài)過程來描述高維神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動（空間范圍）的動態(tài)性（即隨時間變化）。例如，動態(tài)潛在狀態(tài)空間模型已經(jīng)用來開發(fā)運(yùn)動腦機(jī)接口的解碼器了。不但包括有單獨(dú)使用神經(jīng)脈沖信號的解碼器也有使用脈沖和場電位雙重信號的解碼器，而且還用在了基于ECoG信號的情緒解碼器上了。潛在的狀態(tài)空間模型，也能在計算機(jī)模擬中用來對神經(jīng)活動的刺激響應(yīng)建模。開環(huán)電刺激系統(tǒng)是不管疾病癥狀如何，刺激模式在時間上都是連續(xù)恒定的（例如振幅和頻率固定的脈沖序列）。系統(tǒng)的刺激參數(shù)只能在就診時由醫(yī)生調(diào)整。而閉環(huán)電刺激系統(tǒng)可以從記錄的神經(jīng)活動中推斷出病癥的水平并隨時調(diào)整刺激模式。雖然閉環(huán)刺激還基本沒在神經(jīng)精神疾病上測試過，但對癲癇和帕金森癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療確實(shí)是有效果的。而目前開發(fā)閉環(huán)情緒腦機(jī)接口在獲取反饋信號和控制調(diào)節(jié)刺激方面還有不少挑戰(zhàn)。對于癲癇病，Neuropace反應(yīng)性神經(jīng)刺激系統(tǒng)已經(jīng)獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床治療。該系統(tǒng)有一根或兩根引線，每根上有四個電極觸點(diǎn)。當(dāng)檢測到異常的ECoG活動時，系統(tǒng)會短暫開啟一個固定的預(yù)設(shè)刺激模式。由于癲癇發(fā)作開始時就能觀察到清晰的異常腦電活動，臨床醫(yī)生據(jù)此就能建立一個神經(jīng)標(biāo)識信號作為檢測的反饋。而情緒與之不同，它在分布式腦網(wǎng)絡(luò)活動中具有更復(fù)雜和微妙的表現(xiàn)，甚至從行為上也不容易衡量。另外，癲癇發(fā)作適合用瞬發(fā)性開關(guān)控制，因?yàn)榘l(fā)作并不頻繁且是間歇性的，而精神病的無癥狀期很長。對于帕金森癥，當(dāng)前的臨床刺激系統(tǒng)都是開環(huán)的。而科研中發(fā)現(xiàn)，閉環(huán)深部腦刺激具有更高的效率和功效。這些閉環(huán)控制系統(tǒng)通常使用從電極尖端記錄的帕金森癥的一維神經(jīng)標(biāo)識信號作為反饋信號。最常見的是丘腦下核場電位信號中β波（12–30 Hz）的振幅，它是與運(yùn)動遲緩的程度相關(guān)聯(lián)的。當(dāng)神經(jīng)標(biāo)識信號的水平超過閾值時，就會開啟固定的預(yù)設(shè)刺激。除了開-關(guān)式控制之外，也有人用了一些簡單的閉環(huán)策略，比如刺激幅度隨神經(jīng)標(biāo)識信號的水平成比例地變化。就反饋信號而言，情緒腦機(jī)接口的情況與癲癇和帕金森癥是不同的。情緒的癥狀會涉及高維的分布式神經(jīng)表征，并且具有個體異質(zhì)性。在這種情況下，單一通用的一維或低維神經(jīng)標(biāo)識信號可能不適合。而且，情緒癥狀具有高度動態(tài)性，甚至在幾分鐘或一天之內(nèi)都會迅速變化。因此，與運(yùn)動腦機(jī)接口一樣，情緒腦機(jī)接口也需要一種定制化解碼方法實(shí)時地從相關(guān)大腦網(wǎng)絡(luò)中整合多維的神經(jīng)信息。這種定制化解碼方法是可以解決個體異質(zhì)性問題的，因?yàn)樗梢噪S著時間的推移不斷跟蹤情緒癥狀并調(diào)整刺激來滿足患者的臨床需求。在控制器方面，用于癲癇和帕金森癥的閉環(huán)系統(tǒng)目前采用的是簡單的開關(guān)控制或比例控制方式。而且控制器的參數(shù)（例如開-關(guān)控制中的閾值，比例控制中的增益，刺激頻率和幅度水平等）設(shè)置相當(dāng)主觀。要進(jìn)一步優(yōu)化功效和效率，就需要實(shí)現(xiàn)參數(shù)的自動調(diào)整。此時，理解刺激如何改變與疾病癥狀有因果關(guān)系的神經(jīng)活動就非常關(guān)鍵了。這對情緒腦機(jī)接口尤其重要，因?yàn)榍榫w的癥狀復(fù)雜多變。可行的方法是建立描述刺激參數(shù)（輸入）與神經(jīng)活動（輸出）關(guān)系的數(shù)據(jù)驅(qū)動型的輸入-輸出模型，再基于這個模型建立控制器實(shí)現(xiàn)對刺激參數(shù)的最優(yōu)實(shí)時調(diào)整。這種輸入輸出模型的開發(fā)和驗(yàn)證是一個非常重要的研究方向，將會在很多精神疾病的治療中派上用場。編譯：李驍健，中科院深圳先進(jìn)院研究員
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