多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）是一種多見于中青年女性的脫髓鞘性神經(jīng)疾病，也最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）自身免疫性疾病之一。MS患者腦或脊髓神經(jīng)元表面的髓鞘受到破壞，促炎自身反應(yīng)性T細胞（Th17和Th1細胞）增加，調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg) 功能受損，神經(jīng)系統(tǒng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，導(dǎo)致運動障礙、感覺遲鈍、視力下降等腦、脊髓和視神經(jīng)病變【1】。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2017年全球約有160至195萬名MS患者， MS目前仍是一種不能根治的慢性疾病，其診斷手段和治療藥物亟待研發(fā)和完善【2】。

近年來的研究表明，MS等自身免疫疾病的發(fā)生與飲食等環(huán)境因素變化導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)存在相關(guān)性【3】。流行病學(xué)研究已經(jīng)明確了高脂肪飲食和肥胖是MS的誘發(fā)因素，且與細胞免疫反應(yīng)和CNS病變直接相關(guān)【4】。腸道菌群能夠?qū)⑷梭w無法消化的膳食纖維加工成短鏈脂肪酸 (short chain fatty acids，SCFAs) ，SCFAs具有免疫調(diào)節(jié)作用。MS和炎癥性腸病的動物模型研究表明，一些SCFAs，如丙酸，可顯著增加腸道相關(guān)的Treg細胞數(shù)量，降低全身免疫反應(yīng)，起到緩解疾病的效果【5】。因此，通過腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs緩解自身免疫反應(yīng)，是治療MS等自身免疫疾病的潛在有效手段。

2020年3月10日，德國波鴻魯爾大學(xué)Aiden Haghikia教授團隊在Cell雜志發(fā)表長文Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism，通過分析MS患者腸道菌群結(jié)構(gòu)及體內(nèi)SCFAs水平，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)丙酸降低是多發(fā)性硬化癥等自身免疫疾病的重要發(fā)病因素，補充丙酸能夠增強免疫細胞功能并改善線粒體穩(wěn)態(tài)，延緩多發(fā)性硬化癥的病程發(fā)展。

作者首先利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù) (LC-MS/MS) 檢測了MS患者人群與正常人群血液和糞便中的三種SCFAs——乙酸、丙酸和丁酸的含量是否存在差異，發(fā)現(xiàn)在所有調(diào)查的不同病程MS患者中丙酸含量均特異性降低。隨后作者進行了MS患者與正常人群的腸道微生物組學(xué)分析，以確定丙酸差異是否是由于腸道菌群組成變化導(dǎo)致的。結(jié)果表明，兩類人群腸道菌群結(jié)構(gòu)雖未表現(xiàn)出較大差異，但MS患者體內(nèi)一些產(chǎn)SCFAs菌的相對豐度降低，某些致病性菌的豐度上升。通過額外補充丙酸，MS患者體內(nèi)Treg細胞數(shù)目顯著增加，Th17細胞數(shù)量減少，此外，給予風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者補充丙酸同樣可以顯著增加Treg細胞數(shù)。因此，MS患者腸道內(nèi)產(chǎn)SCFAs菌豐度下降會降低體內(nèi)丙酸含量，導(dǎo)致Treg/Th17免疫調(diào)控的紊亂，而補充丙酸能夠顯著恢復(fù)MS患者免疫穩(wěn)態(tài)的失調(diào)。此外，補充丙酸會特異性提高MS患者Treg細胞的抑制能力，抑制能力的提高有賴于Treg細胞功能的增強，而非細胞數(shù)目的增加。通過對MS患者長期補充丙酸后的臨床數(shù)據(jù)進行縱向評估，作者發(fā)現(xiàn)補充丙酸能有效降低MS患者的年復(fù)發(fā)率，并能延緩疾病的發(fā)展，長期補充丙酸能通過增加腦脊液中的丙酸含量誘導(dǎo)皮質(zhì)下灰質(zhì)的增加，起到改善疾病的效果。進一步研究發(fā)現(xiàn)，補充丙酸能誘導(dǎo)MS患者腸道內(nèi)與Treg激活相關(guān)基因的表達和細胞因子IL-10分泌的增加，且IL-10對于丙酸在Treg功能調(diào)節(jié)中的作用是必需的。

隨后，作者繼續(xù)研究了丙酸增強MS患者免疫功能的機制。首先，作者發(fā)現(xiàn)MS患者Treg細胞線粒體不僅功能受損，而且表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)上的異常表型，長期補充丙酸能夠恢復(fù)MS患者的線粒體呼吸功能和異常形態(tài)。這些發(fā)現(xiàn)表明，線粒體功能和完整性的異常是MS發(fā)病的重要因素，而丙酸能通過改善線粒體穩(wěn)態(tài)緩解MS患者的病理反應(yīng)。其次，通過丙酸補充前后MS患者外周血細胞的基因表達分析，作者發(fā)現(xiàn)T細胞特異性基因、核苷酸切除修復(fù)通路相關(guān)基因、T細胞受體信號相關(guān)基因以及T細胞激活相關(guān)基因表達上調(diào)；IL-10和TNF是MS患者補充丙酸后基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的兩個關(guān)鍵互作樞紐。此外，許多與線粒體有關(guān)的基因在丙酸處理后表達模式發(fā)生變化，這些基因表達的改變表明補充丙酸能增強MS患者的代謝效率，這與之前發(fā)現(xiàn)的長期補充丙酸能激活Treg細胞的線粒體呼吸相吻合。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物失調(diào)導(dǎo)致的體內(nèi)丙酸降低是多發(fā)性硬化癥病程發(fā)展的關(guān)鍵因素，補充丙酸能夠激活Treg細胞的功能，改善免疫失調(diào)和神經(jīng)退行性病變等癥狀，是多發(fā)性硬化癥等自身免疫疾病治療的有效手段。本研究的重要性體現(xiàn)在首次通過將腸道微生物與腦-免疫軸相聯(lián)系，揭示了丙酸的免疫調(diào)節(jié)功能，并在臨床上驗證了補充丙酸對自身免疫疾病的治療效果。

原文鏈接：

https:///10.1016/j.cell.2020.02.035

制版人：珂

參考文獻

1. Haghikia A, Hohlfeld R, Gold R, et al. Therapies for multiple sclerosis: translational achievements and outstanding needs.Trends in molecular medicine, 2013, 19(5): 309-319.

2. Brownlee W J, Hardy T A, Fazekas F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges. The Lancet, 2017, 389(10076): 1336-1346.

3. Berer K, Gerdes L A, Cekanaviciute E, et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(40): 10719-10724.

4. Olsson T, Barcellos L F, Alfredsson L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology, 2017, 13(1): 25.

5. Haghikia A, J?rg S, Duscha A, et al. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. Immunity, 2015, 43(4): 817-829.