盧興國  葉向軍

冷溶血素型自身免疫溶血性貧血（簡稱冷溶血素型AIHA），即陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿（paroxysmal coldhemoglobinuria，PCH），是由冷自身抗體型AIHA中的兩種類型之一，屬于少見的類型。本病最早于1872年認識，但引起本病的冷自身抗體，即冷溶血素是1904年Donath-Landsteiner在梅毒II~III的患者中發(fā)現(xiàn)的，故又稱這一抗體為Donath-Landsteiner抗體（簡稱D-L抗體）。D-L抗體具有雙相作用的特點，在低溫（15℃~20℃）中結(jié)合紅細胞并吸附補體，在溫度增高（37℃）時使補體激活而介導溶血，故也稱為冷熱性抗體。

 一、定義

冷溶血素型AIHA是以體內(nèi)存在冷溶血素為特征，在受冷后其活性增強被吸附于紅細胞表面，并通過補體的結(jié)合和激活，導致紅細胞在血管內(nèi)突然發(fā)生較為嚴重的一過性和自限性（通常在血紅蛋白尿后數(shù)小時左右緩解）的溶血和血紅蛋白尿，伴隨寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀的自身免疫性溶血性貧血。

二、分類

冷溶血素型AIHA按病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩個大類。特發(fā)性無明顯病因或基礎疾病，常呈慢性經(jīng)過。繼發(fā)性主要繼發(fā)于感染性疾病，最常見的還是病毒感染和支原體感染，如麻疹、腮腺炎、水痘、傳染性單核細胞增多癥、病毒性肝炎、巨細胞病毒感染和支原體肺炎等。梅毒是最早報道、也是較常見的繼發(fā)性疾病，但由于梅毒有效防治，繼發(fā)病例已為少見。此外，慢性B細胞的淋系腫瘤和其他自身免疫性疾病也可繼發(fā)本病。

按病程分為急性型和慢性型。急性型，非常常見，主要見于感染性疾病繼發(fā)的類型；慢性型，很少見，可見于特發(fā)性，也見于先天性梅毒和晚期梅毒繼發(fā)的冷溶血素型AIHA。

 三、病理生理

冷溶血素（D-L抗體）是7S IgG型，多為多克隆抗體，能與正常紅細胞攜帶的P（P1、P2）血型抗原相作用，與冷凝集素型AIHA的I/i抗原特異性不同（表1）。冷溶血素有很強的溶血活性，在低效價時也能破壞紅細胞。

在體外，冷溶血素具有雙相溶血素的特征，主要引起血管內(nèi)溶血。當四肢遠端血液溫度較低時，冷溶血素與紅細胞結(jié)合，并吸附和結(jié)合補體，但此時不發(fā)生溶血。當致敏紅細胞返回流經(jīng)溫度較高的循環(huán)血液時，冷溶血素可自紅細胞膜上脫落，同時增強補體激活，使之快速形成C5b~C9膜攻擊復合物，導致紅細胞破壞。少數(shù)患者的冷溶血素作用溫度幅度大，不需要冷環(huán)境，只要溫度適當即可以結(jié)合和激活補體而引起溶血，這一溶血也稱為單相性溶血。

 四、臨床特征

（一）流行病學

冷溶血素型AIHA罕見，發(fā)病率尚不明了。估計為0.4/10萬，占AIHA的2%~5%?？梢园l(fā)生于任何年齡段人群，但以兒童為多見，男性患者比女性稍為多見。

（二）癥狀

患者平素健康或無明顯癥狀，遇冷40~60分鐘（也可以數(shù)分鐘或數(shù)小時）后突然發(fā)生量大而迅速的溶血，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腰背與四肢末端疼痛、腹痛和血紅蛋白尿等癥狀。全身癥狀在血紅蛋白尿出現(xiàn)后數(shù)小時自發(fā)緩解，但有持續(xù)數(shù)天的。

（三）體征

可見輕度的黃疸、貧血和脾大，因肢端動脈痙攣可見手足等體表暴露的末端部位（如鼻尖、耳廓）發(fā)紺，偶見冷蕁麻疹。

（四）預后

急性型預后良好，急性發(fā)作時病情雖重但通常在數(shù)天后自行緩解。一般不會轉(zhuǎn)變?yōu)槁匀苎载氀蛞虼怂劳?。冷溶血素一般?/span>2~3周內(nèi)消失，但可以持續(xù)存在達數(shù)年。

 五、實驗室特點

（一）一般血液學和骨髓細胞學

貧血、網(wǎng)織紅細胞增多、血紅蛋白血癥和膽紅素血癥的程度因病情的輕重和發(fā)作的頻次有很大關系。一般貧血較輕，嚴重時Hb可以低于50g/L，并可見球形細胞和其他異形性紅細胞。白細胞偏少，正?；蜉p度增高，血小板常無明顯變化。經(jīng)溫育的血液標本制片易見白細胞吞噬紅細胞現(xiàn)象，這是急性發(fā)作時的常見特點。骨髓檢查，缺乏特征性，可見紅系增生，不見其他明顯的異常。

（二）冷溶血素試驗

冷溶血素是強力溶血素，一般效價都低，很少>1:16。冷溶血素為非凝集素型IgG，僅在寒冷條件下結(jié)合紅細胞，在溫度升高時活性消失。試驗中在補體參與下，通過4℃與37℃時的溶血對照加以評判。冷溶血素試驗陽性為患者血清與正常紅細胞在4℃溫育后加入豚鼠血清或與患者紅細胞血型相配的血清（提供補體），然后加熱至37℃時發(fā)生溶血者。

（三）Coombs試驗

在急性發(fā)作期，以抗C3型或抗IgG型試劑檢查。Coombs試驗直接反應（DAT）陽性（抗C3），一般持續(xù)1~2天；抗IgG型可以陰性，因在室溫下此抗體容易從紅細胞膜上分離、脫落。間接反應（IAT）陰性。

（四）其他實驗室檢查

血清乳酸脫氫酶和間接膽紅素增高、血漿游離血紅蛋白增高和結(jié)合珠蛋白減低等，同一般的血管內(nèi)溶血的實驗室所見。

 六、診斷要點與標準

詢問病史，根據(jù)具有的臨床特征，可以作出初步診斷。結(jié)合冷溶血素試驗陽性并參考Coombs試驗，可以作出進一步的明確診斷。

本病尚未統(tǒng)一的診斷標準，我國在1987年上海第一屆全國溶血性貧血專題學術會擬定的冷溶血素型AIHA（PCH）診斷標準如下。

1．臨床表現(xiàn)多于寒冷后急性發(fā)作，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱（可以高達40℃）、全身無力及腰背疼痛，隨后出現(xiàn)血紅蛋白尿，多數(shù)持續(xù)數(shù)小時，偶有幾天者。

2．實驗室檢查

（1）發(fā)作時貧血嚴重，進展迅速，外周血紅細胞大小不一及畸形，并有球形紅細胞、紅細胞碎片、嗜堿性點彩紅細胞和幼紅細胞。

（2）反復發(fā)作者有含鐵血黃素尿。

（3）D-L試驗陽性。

（4）DAT為補體型陽性。

 七、鑒別診斷

冷溶血素型AIHA因遇冷后急性發(fā)作的溶血和血紅蛋白尿，需要與相似表現(xiàn)的冷凝集素型AIHA，還有發(fā)生急性溶血和血紅蛋白尿的PNH、行軍性血紅蛋白尿、運動性血紅蛋白尿和蠶豆黃相鑒別。

（一）冷凝集素型AIHA

冷凝集素型AIHA和冷溶血素型AIHA都是在遇冷后出現(xiàn)溶血和血紅蛋白尿，但前者多見于中老年，遇冷后出現(xiàn)手足發(fā)紺和溶血，自身抗體一般為IgM型，抗體效價高，與紅細胞血型I/i抗原有特異性，紅細胞凝集的溫度幅度大；而后者大多為兒童和青少年，溶血發(fā)生在遇冷后回暖時突然出現(xiàn)（冷凝集素型不一定有此規(guī)律），自身抗體為IgG型，抗體效價低，與紅細胞血型P抗原有特異性，紅細胞凝集的溫度幅度低。冷凝集素試驗和冷溶血素試驗的不同結(jié)果更有鑒別診斷意義。

（二）伴其他血紅蛋白尿溶血性貧血

PNH雖可以急性發(fā)作，但它與睡眠有關，與寒冷無關；行軍性和運動性血紅蛋白尿是發(fā)生在特定的部位（行軍時足部或運動訓練時的肢體局部）和特定的物理強度（如足底毛細血管受到長時間的擠壓、摩擦或運動時劇烈而頻繁的撞擊等），血紅蛋白尿通常發(fā)生在行軍或運動后6小時內(nèi)，且多無明顯的貧血出現(xiàn)。除非頻繁發(fā)作，網(wǎng)織紅細胞不見（明顯）增高，但血漿游離血紅蛋白增高、結(jié)合珠蛋白減低，冷溶血素試驗陰性和Coombs試驗陰性。這些實驗室檢查與冷溶血素型AIHA也有明顯不同。

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