2型糖尿病 (T2D) 作為當(dāng)前最為常見的一種代謝疾病，在過去的50年間，患病人數(shù)持續(xù)增長，并且呈現(xiàn)出由西方國家向亞、非洲等西太平洋國家蔓延的趨勢。另外，根據(jù)現(xiàn)有的模型預(yù)計，截至到2045年，全球約有將近7億人將受這一疾病所困擾【1】。與先天性的胰島素分泌不足所致的1型糖尿病不同，胰島素抵抗 (insulin resistance) 被認為是導(dǎo)致T2D發(fā)生發(fā)展的主要原因。雖然近些年關(guān)于T2D的研究非常之多，但具體的致病機制我們直到現(xiàn)在依然不是很清楚。

近日，耶魯糖尿病研究中心聯(lián)合主任Gerald I. Shulman 教授與德國糖尿病研究中心的Michael Roden教授在 Nature 共同發(fā)表了題為The integrative biology of type2 diabetes的綜述文章。作為研究糖尿病的頂級學(xué)者（美國科學(xué)院院士論文總被引次數(shù)超過11萬 ），也是第78屆班廷獎 (班廷獎作為ADA學(xué)會最高榮譽，其目的是表彰對糖尿病的認識、治療或預(yù)防長期做出杰出貢獻的醫(yī)務(wù)工作者) 的獲得者，Gerald I. Shulman 教授的工作對于認識和了解2型糖尿病的起源和發(fā)展非常重要。在這篇綜述文章中，Shulman教授和Roden教授通過聚焦近些年相關(guān)動物模型以及人的臨床研究數(shù)據(jù)，系統(tǒng)總結(jié)了胰島素抵抗和肝臟糖異生增加與肥胖以及2型糖尿病等疾病發(fā)生的內(nèi)在聯(lián)系。

在肝臟中，糖原分解 (glycogenolysis) 和糖原異生 (gluconeogenesis) 之間的穩(wěn)態(tài)對于血糖的穩(wěn)定至關(guān)重要。在禁食 (fasting) 過程中，胰島素刺激的葡萄糖吸收是受損的，而血清中的支鏈氨基酸，游離脂肪酸含量會上升，盡管這個時候血糖濃度偏低或者趨于正常。但隨著饑餓時間的延長，機體開始由葡萄糖氧化供能向脂肪酸氧化 (FAO) 供能轉(zhuǎn)化，并且肝臟中糖原異生會增加。事實上，糖原異生增加在正常生理狀態(tài)下應(yīng)該歸功于胰島素水平的降低和糖原濃度的升高。而最近在大鼠的研究中表明：饑餓狀態(tài)下，瘦素 (leptin) -下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 信號軸可以通過調(diào)控白色脂肪組織 (WAT) 的脂解來介導(dǎo)由進食向饑餓過程的轉(zhuǎn)變，這與在糖尿病人中所發(fā)現(xiàn)的機制是十分類似的【2】。這些研究表明，早期肝糖原分解下降是導(dǎo)致血清中胰島素和血糖水平下降的主要因素，并且會使得瘦素水平下降約50%。而瘦素水平的降低則會通過HPA軸促進WAT脂解，釋放游離脂肪酸和甘油，并伴隨著FAO的增加。隨著更多的脂肪酸進入肝臟供給FAO，肝臟內(nèi)乙酰輔酶A水平升高，從而變構(gòu)激活丙酮酸羧化酶 (PC) 代謝通路，促進肝臟糖原異生和內(nèi)源性葡萄糖生成 (EGP) 。此外，有研究表明，饑餓會促進肝臟甘油三脂 (TAG) 和甘油二脂 (DAG) 的累積，而這一過程會促進激酶PKCε在細胞膜上的定位，從而磷酸化胰島素受體 (IR) Thr1160位點，抑制IR活性和胰島素信號的傳遞【3】。

2型糖尿病患者空腹狀態(tài)的高血糖是由于肝臟胰島素抵抗引起的臟糖原異生和EGP增加所致，而導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗的原因主要是由IR介導(dǎo)的肝臟胰島素信號傳遞受阻的直接因素和一些其他間接因素 (包括底物可利用率、變構(gòu)調(diào)節(jié)、氧化還原狀態(tài)等) 所組成。而最近的研究則表明，這些間接因素可能是由于胰島素作用于WAT所產(chǎn)生，并且是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因【4】。相比較而言，胰島素對于肝臟直接的作用可能微乎其微，因為研究人員發(fā)現(xiàn)即使在嚙齒類動物模型中改變肝臟中胰島素信號的傳遞也并不會改變血糖的穩(wěn)態(tài)。

肝臟內(nèi)的胰島素抵抗往往伴隨著肝臟內(nèi)TAG的累積和非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的發(fā)生。但是研究人員發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)的胰島素抵抗是具有選擇性的，因為只有FOXO-1介導(dǎo)的脂質(zhì)從頭合成 (DNL) 受胰島素信號調(diào)控，而SREBP1C轉(zhuǎn)錄調(diào)控的DNL則不受影響【5】。這里需要注意的一點是：以上的假說必須建立在肝臟TAG來源主要是通過DNL而不是通過其他途徑這一理論基礎(chǔ)之上。而最新的一項研究顯示，脂肪酸通過酯化形成TAG主要取決于游離脂肪酸轉(zhuǎn)運到肝臟的效率，而與肝臟中胰島素信號傳導(dǎo)無關(guān)【6】。這一假說同樣解釋了機體胰島素抵抗是如何導(dǎo)致的NAFLD的發(fā)生發(fā)展，即WAT由于胰島素抵抗導(dǎo)致脂解增加并最終使得進入肝臟中的游離脂肪酸越來越多。

由此可見，肝臟與脂肪組織的相互交流與T2D患者的胰島素抵抗密不可分。簡而言之，營養(yǎng)過剩以及WAT功能的失調(diào)會使得WAT脂解增加，而這一過程會促進肝臟中脂質(zhì)合成并導(dǎo)致脂肪的異位沉積以及肝糖原異生水平的上升。

肌肉組織是胰島素的主要效應(yīng)器，也是吸收葡萄糖的主力軍。研究表明，對于T2D患者而言，胰島素刺激的肌糖原合成受損是肌肉組織胰島素抵抗的主要原因。而導(dǎo)致肌糖原合成下降的直接原因則是胰島素信號通路傳導(dǎo)受阻所致的葡萄糖轉(zhuǎn)運效率的下降。T2D患者肌肉組織的胰島素抵抗不僅會使得糖類從肌糖原合成轉(zhuǎn)向肝臟，從而增加肝臟內(nèi)脂質(zhì)合成和甘油三脂的累積，還會使得患者體內(nèi)肌肉的線粒體密度、基因表達量以及功能受損從而阻礙脂質(zhì)的氧化。因此，這二者的疊加效應(yīng)會使得肝臟進一步累積和釋放TAG，并會導(dǎo)致肌肉內(nèi)脂肪的沉積。而作者在之前已經(jīng)提及：累積的TAG和TDG會通過激活PKCε抑制IR活性因此會進一步加劇肌肉組織中的胰島素抵抗。

此外，有越來越多的證據(jù)表明，線粒體DNA (mtDNA) 以及線粒體功能相關(guān)的核DNA的多樣性與T2D的胰島素抵抗息息相關(guān)。一般來說，線粒體功能相關(guān)的核DNA的多樣性往往會導(dǎo)致輕度的線粒體功能損壞，而mtDNA多樣性則會帶來更為嚴重的后果，如神經(jīng)功能的缺陷以及胰島β細胞的衰竭。一項最近的歐洲GWAS分析報道，N-acetyltransferase2 (NAT2) 一個非同義突變與機體胰島素抵抗緊密相關(guān)，并且研究人員證實在小鼠中敲低人NAT2的同源蛋白NAT1的確會導(dǎo)致胰島素抵抗的表型出現(xiàn)，并且會導(dǎo)致肌肉和肝臟的脂肪異位沉積【7】。其他一些基因多樣性在不改變線粒體功能的基礎(chǔ)上同樣會使得肌肉產(chǎn)生胰島素抵抗，比如胰島素信號通路中的AKT2,AS160等。

與肌肉組織類似，胰島素抵抗同樣會導(dǎo)致脂肪組織中定位在細胞膜上IR蛋白量的減少，IR激酶活性的降低以及胰島素刺激的葡萄糖吸收的減少。盡管WAT對于機體葡萄糖吸收的貢獻不到5%，但WAT對于機體血糖的穩(wěn)態(tài)卻發(fā)揮著極其重要的調(diào)控作用。原因有如下幾點：首先，WAT可以通過釋放游離脂肪酸和甘油來控制肝臟糖原異生。其次，WAT葡萄糖吸收的增加會促進ChREBP介導(dǎo)的脂質(zhì)合成，為游離脂肪酸的酯化提供3-磷酸甘油或者產(chǎn)生信號分子-脂肪細胞因子 (adipokines) 。

盡管脂肪重量與胰島素抵抗存在一定的相關(guān)性，但越來越多的證據(jù)表明脂肪功能的異常更有可能是導(dǎo)致胰島素抵抗的原因。有GWAS研究表明，脂肪組織的分化會影響機體的胰島素敏感性【8】，這說明WAT儲存脂肪能力的降低而不是脂肪重量的增加才是導(dǎo)致機體胰島素抵抗的真正原因。

不斷增加的WAT重量以及脂滴的尺寸與不充分的血管生成、低氧、纖維化以及巨噬細胞浸潤導(dǎo)致的低烈度的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。比如說，高脂飲食和肥胖會通過激活A(yù)NT2導(dǎo)致脂肪細胞的局部缺氧，從而激活HIF-1α,引起脂肪組織功能失調(diào)和炎癥反應(yīng)【9】。此外，脂肪組織本身會釋放很多細胞因子，因此，隨著脂肪組織的不斷增加以及伴隨著各種代謝壓力累積，脂肪組織釋放的細胞因子則會“溢出”，從而會造成促進胰島素敏感性細胞因子 (包括adiponectin, leptin) 和促炎細胞因子 (RBP4,resistin,IL-6以及TNF) 之間比例失衡。但是，這里值得注意的是，胰島素抵抗也有可能在沒有炎癥反應(yīng)發(fā)生的情況下出現(xiàn)，因為研究人員分別在大鼠模型和人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食導(dǎo)致的胰島素抵抗早于炎癥反應(yīng)的發(fā)生之前【10，11】。

簡而言之，這些發(fā)現(xiàn)表明代謝改變引起的脂肪異位沉積處于T2D患者胰島素抵抗的早期，而WAT炎癥反應(yīng)及細胞因子的“大爆發(fā)“則會出現(xiàn)的更遲。最近的一些研究則表明，脂肪組織也可以通過其他途徑，比如通過外泌體釋放miRNAs，來調(diào)控其他組織葡萄糖耐受相關(guān)基因表達【12】。

事實上，除了肝臟、脂肪和肌肉這三大組織器官可以作為胰島素主要效應(yīng)器來維持機體血糖穩(wěn)態(tài)，大腦對于機體的胰島素敏感性也發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。由于大腦具有很高的能量需求同時自身又無法存儲能量，這種特殊的代謝特征使得其必須依賴葡萄糖和在饑餓狀態(tài)下由肝臟產(chǎn)生的酮體來進行供能。因此，大腦中的胰島素信號或許可以通過影響食欲、情緒、認知以及外周葡萄糖代謝來發(fā)揮功能。此外，一些研究表明，大腦中的胰島素信號會通過副交感神經(jīng)促進Kupffer細胞釋放IL-6來抑制肝臟的糖原異生【13】。總的來說，大腦不僅可以通過參與不同組織器官之間的相互交流，也可以協(xié)同不同代謝物和細胞因子的相互作用，抑或是影響腸內(nèi)分泌回路來發(fā)揮機體對胰島素敏感性的調(diào)控作用。一個很好的例子就是，大腦可以在饑餓狀態(tài)下通過下丘腦介導(dǎo)的HPA信號軸來控制WAT的脂解從而調(diào)控肝臟糖原異生和內(nèi)源性葡萄糖生成【14】。

最后，作者對于T2D的發(fā)生發(fā)展提出了一個統(tǒng)一的概念。作者推測：導(dǎo)致空腹和餐后狀態(tài)下的高血糖的根本原因是在于WAT脂解功能失調(diào) (肝臟自身脂解異?；蛟S也有貢獻) 導(dǎo)致肝臟糖原異生的增加所致，而隱藏在這其中的分子機制很大可能是通過1,2-DAG-nPKC通路來的。這一概念的提出也為今后未來T2D的治療指明了方向。

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