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他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶來抑制肝臟中膽固醇的生成，而HMG-CoA還原酶反過來又作為一種代償機制刺激肝臟合成低密度脂蛋白（LDL）受體。這些受體與富含載脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白結(jié)合，促進其被肝細胞吸收，從而進一步降低血漿膽固醇水平。服用他汀類藥物可降低心血管風(fēng)險的主要原因，是因為其降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的特性。因此，LDL-C被認為是他汀類藥物治療的主要靶點。然而，他汀類藥物在甲羥戊酸途徑的早期就起作用，除了對膽固醇代謝的影響外，還具有廣泛改變代謝譜的潛力。這也是他汀類藥物在降低LDL-C水平之外，還可能提供心臟保護作用的假設(shè)的原因。盡管有越來越多的證據(jù)支持這種多效性他汀類藥物的治療能力，但對其潛在的分子途徑知之甚少。 多效性他汀對各類脂蛋白的影響，PREVEND IT研究或?qū)泶鸢?/span> 預(yù)防腎和血管終末期疾病干預(yù)試驗（PREVEND IT）是一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，這是第一個安慰劑對照的核磁共振研究，以評估與他汀類藥物治療相關(guān)的代謝變化。在為期3個月的治療過程中，有195名參與者接受普伐他汀治療、199名參與者接受安慰劑治療。研究對231種脂蛋白和代謝物進行了代謝譜分析，旨在探究普伐他汀（40 mg，每天一次）對心血管風(fēng)險的影響。
圖1 普伐他汀組與安慰劑組的脂質(zhì)濃度變化及脂質(zhì)相關(guān)指標在治療3個月后，普伐他汀組與對照組共有150項核磁共振指標發(fā)生顯著變化（P<0.00059）。結(jié)果如圖1所示，與服用安慰劑的參與者相比，服用普伐他汀的參與者常規(guī)脂質(zhì)水平降低，包括總血清膽固醇(即Total Chol)[95%CI:-1.01(-1.14~-0.88);P= 7.3×10-41]、LDL-C [95% CI: -1.01( -1.13， -0.88); P=6.7×10-42]、 甘油三酯 [95%CI: -0.46 (-0.60~-0.33) ；P= 1.8×10-11]，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平不受他汀類藥物治療的影響 [95%CI：-0.01（-0.11~0.09）；P=0.829]。此外，使用普伐他汀治療還顯著降低殘余膽固醇水平 [95%CI：-1.03(-1.17~-0.89);P=2.0×10-38]。普伐他汀對載脂蛋白B的影響[95%CI：-0.98（-1.11~-0.86）; P=1.1×10-44] 與低密度脂蛋白C的變化相當。研究者還分析了不同脂蛋白亞類的脂質(zhì)組成，以單個脂質(zhì)濃度與總脂質(zhì)濃度的比值表示。盡管普伐他汀治療顯著降低中等密度脂蛋白（IDL）和所有LDL亞類中膽固醇和膽固醇酯與總脂質(zhì)的比率，但普伐他汀選擇性降低了中小型超低密度脂蛋白（VLDL）顆粒中的膽固醇含量，這增加了他汀類藥物針對潛在致動脈粥樣硬化VLDL亞群作用的可能性。從研究中不難發(fā)現(xiàn)，除了眾所周知的對LDL-C的作用外，他汀類藥物還可以改變多種脂質(zhì)和脂肪酸的濃度。這些發(fā)現(xiàn)得到了比較他汀類藥物使用者和非使用者的觀察研究的支持，并且與先前的脂肪酸臨床試驗數(shù)據(jù)相吻合。他汀類藥物不僅作用于LDL-C，也作用于其他富含載脂蛋白的脂蛋白。在這項研究中，普伐他汀降低ApoB和LDL-C的作用大小相似。ApoB被認為是比LDL-C更可靠的心血管危險標記物，有言論支持將ApoB作為他汀類藥物治療的替代治療靶點。盡管這項研究沒有關(guān)于他汀類藥物類型和劑量的信息，但所有他汀類藥物使用者都有他汀類藥物治療的適應(yīng)癥，如高膽固醇血癥等。他汀類藥物是調(diào)脂治療的基石，被各國血脂異常指南置于降脂治療的核心位置。值得一提的是，普伐他汀不經(jīng)過CYP450酶系統(tǒng)代謝，發(fā)生藥物間相互作用的可能性很小。此外，普伐他汀對于靶器官具有高度選擇性，避免對肝外組織（如心臟、腎臟）的不利影響，防止相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。 Q：研究中提到普伐他汀降低了所有HDL亞群的甘油三酯與總脂的比值，但增加了VLDL和LDL亞群及IDL的甘油三酯含量。您認為這其中的原因可能是什么？ 孫崴 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科 副主任醫(yī)師普伐他汀通過二方面發(fā)揮其降脂作用。第一為可逆性抑制HMG-COA還原酶活性使細胞內(nèi)膽固醇的量有一定程度的降低，導(dǎo)致細胞表面的LDL受體數(shù)的增加，從而加強了由受體介導(dǎo)的LDL-C的分解代謝和血液中LDL-C的清除。第二，通過抑制LDL-C前體——VLDL-C在肝臟中的合成從而抑制LDL-C的生成。普伐他汀的臨床研究表明，對伴有不同程度膽固醇升高的患者，普伐他汀能減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。與脂溶性他汀相比，水溶性他汀不易透過細胞膜的脂質(zhì)層，但可以通過肝細胞表面的輸送載體，選擇性進入肝細胞，抑制肝臟膽固醇合成，對腎上腺、性腺、心臟及大腦等部位的膽固醇合成影響極低。因此，普伐他汀作為目前唯一的水溶性他汀，既有效降低了血清膽固醇水平，又避免了肝外組織不良反應(yīng)的發(fā)生。普伐他汀不經(jīng)CYP450代謝，是老年患者優(yōu)選
董波 湖南省馬王堆干部療養(yǎng)院 心內(nèi)科 主任醫(yī)師文獻中PREVEND IT研究中普伐他汀可以降低LDL-C，可能與普伐他汀的作用機制有關(guān)：1.抑制肝臟膽固醇合成酶系中HMG-CoA還原酶，使膽固醇合成減少；2.增加肝細胞表面LDL受體的合成，從而加強了由受體介導(dǎo)的LDL-C的分解代謝及血液中LDL-C的清除；3.增加HDL合成，有利于脂蛋白轉(zhuǎn)運。普伐他汀通過肝腎雙途徑清除，約70%的代謝物經(jīng)過膽汁由糞便排泄，僅30%以原形由腎臟排泄，不易透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無影響，半衰期大約1.5～2小時，在肝臟水解為無活性或活性極低的代謝物。且普伐他汀不經(jīng)過CYP450代謝，很大程度的避免了藥物的相互作用，對于老年人以及合并多種用藥的病人來說，都是不錯的選擇。普伐他汀不良反應(yīng)少，是既安全又有效的他汀藥物 何詠聰 廣東省第二人民醫(yī)院 心內(nèi)科 主治醫(yī)師普伐他汀是新一代羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能有效降低血清膽固醇、改善血脂。由于其親水性強、選擇性高、代謝途徑為非酶代謝是具有良好臨床應(yīng)用前景的降脂藥物。對于老年血脂異?；颊撸麄兊闹委熞紤]多種因素。首先是藥物的耐受性，老年人的機體已經(jīng)退化，有不同的肝腎等多器官功能衰退，藥物的代謝能力比較差，藥物的耐受性也會差，易發(fā)生藥物的不良反應(yīng)；其次老年患者若有多種疾病，需要服用多種藥物，易與藥物之間相互作用發(fā)生不良反應(yīng)。普伐他汀作為目前唯一的水溶性他汀，不依賴細胞色素P450酶系代謝，它的藥物相互作用就會低，非常適合老年患者使用，是既安全又有效的他汀藥物。
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