近日，有著70余年歷史的抗瘧老藥磷酸氯喹，成了最受關(guān)注的治療新冠肺炎潛在有效藥物之一。

為什么選中磷酸氯喹？

2月5日，《細(xì)胞研究》發(fā)表我國(guó)學(xué)者的論文《倫地西韋和磷酸氯喹在體外有效抑制新型冠狀病毒》。論文中提到研究團(tuán)隊(duì)對(duì)7種化合物進(jìn)行了體外試驗(yàn)，從其對(duì)細(xì)胞的毒性（安全性）、對(duì)病毒的抑制作用（有效性）等方面進(jìn)行了檢測(cè)，研究結(jié)果顯示均有效果。其中包括磷酸氯喹、倫地西韋、法匹拉韋。

2月15日，科技部生物中心主任張新民在新聞發(fā)布會(huì)上提到了磷酸氯喹。其表示，體外實(shí)驗(yàn)顯示磷酸氯喹對(duì)新冠病毒有良好抑制作用?！澳壳罢诒本?、廣東等十多家醫(yī)院開展臨床研究，累計(jì)入組患者超過100例。近期，湖南省也將啟動(dòng)磷酸氯喹的多中心臨床試驗(yàn)，臨床結(jié)果初步顯示，磷酸氯喹對(duì)新冠肺炎有一定的診療效果。”

2月17日，在國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，科技部生物中心副主任孫燕榮表示，基于當(dāng)前臨床治療的迫切需求，專家一致推薦應(yīng)該快速將磷酸氯喹納入新一版的診療方案，擴(kuò)大臨床范圍。孫燕榮直言：“基于前期臨床開展的研究結(jié)果，可以明確磷酸氯喹治療新冠肺炎具有療效?！?/span>

2月18日，廣東省人民政府新聞辦公室在廣州舉行新聞發(fā)布會(huì)，通報(bào)新冠肺炎疫情防控情況，重點(diǎn)介紹疫情防控科技攻關(guān)新進(jìn)展。針對(duì)磷酸氯喹是不是特效藥，鐘南山判斷，磷酸氯喹夠不上特效藥，但有治療效果，副作用不大，值得研究和探討。

鐘南山解釋說，人類面對(duì)突如其來的新病毒，往往是實(shí)踐先于科研，摸著石頭過河。以前用過的一些老藥，從機(jī)制等方面來說，可適用在這個(gè)病上。他提示，磷酸氯喹是老藥，短期用劑量沒有太大的副作用，同時(shí)在北京佑安醫(yī)院、廣東等開始使用。和其他藥物對(duì)比來看，發(fā)熱癥狀、病毒消失時(shí)間大概早一天，副作用不算很大，有腹瀉、少數(shù)會(huì)耳鳴，但停藥后耳鳴會(huì)消失。

2月19日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》。第六版診療方案刪除了“目前沒有確認(rèn)有效的抗新型冠狀病毒治療方法”這一說法。在試用藥物中，增加了“磷酸氯喹（成人500mg，每日2次）和阿比多爾（成人200mg，每日3次）”兩個(gè)藥物。

磷酸氯喹是什么？

磷酸氯喹是一種上市多年的抗瘧疾藥物。要追溯它的歷史，可以從奎寧說起。

1820年，法國(guó)著名藥學(xué)家Pelletier和 Caventou成功從金雞納樹皮中提煉出歷史上最早的抗瘧疾藥——奎寧，使得奎寧成為治療發(fā)熱性疾病的首選藥物。

上世紀(jì)30年代，德國(guó)科學(xué)家合成發(fā)明了與天然奎寧化學(xué)結(jié)構(gòu)相近的人工合成抗瘧疾藥氯喹。它相比奎寧更加安全有效，因此廣泛用于治療和預(yù)防瘧疾。

由于沒有對(duì)藥物使用劑量的安全范圍進(jìn)行試驗(yàn)和摸索，氯喹的使用劑量過大，是治療瘧疾所需的十?dāng)?shù)倍，隨即而來的是嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)——部分病人出現(xiàn)眼底疾患，甚至失明。

1944年科學(xué)家在氯喹的基礎(chǔ)上研究出一種新型抗瘧疾藥——羥氯喹，治療作用與氯喹相近，但毒副作用顯著減少。它跟氯喹的區(qū)別在于用羥乙基替代了氯喹中的一個(gè)乙基，正是因?yàn)檫@一小小的不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內(nèi)分布更廣。

后來，一部分惡性瘧疾原蟲對(duì)氯喹產(chǎn)生了抗藥性。上世紀(jì)60年代，抗氯喹惡性瘧疾在東南亞嚴(yán)重?cái)U(kuò)散。1964年，越南政府向中國(guó)請(qǐng)求幫助。于是，就有了“523任務(wù)”，有了后來屠呦呦發(fā)現(xiàn)抗瘧疾藥物青蒿素。

氯喹還可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺吸蟲病結(jié)締組織病等，另可用于治療光敏性疾患。也有研究證實(shí)氯喹在艾滋病、腫瘤方面有一定治療效果。

氯喹是怎么發(fā)揮抗病毒作用的？

研究表明，有如下幾種機(jī)制：

1.由于氯喹可以改變內(nèi)吞體的pH值，對(duì)通過內(nèi)吞體途徑侵入細(xì)胞的病毒感染具有顯著的抑制作用，如博爾納病病毒、禽白血病毒、寨卡病毒等。

2.氯喹可以通過抑制病毒基因表達(dá)影響病毒復(fù)制。體內(nèi)外試驗(yàn)表明，氯喹能改變HIV病毒gp120包膜的糖基化模式，抑制CD4+T細(xì)胞內(nèi)HIV病毒的復(fù)制。

3.氯喹作為一種良好的自噬抑制劑，可通過影響自噬反應(yīng)干擾病毒的感染和復(fù)制。

動(dòng)物試驗(yàn)表明，應(yīng)用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，氯喹能阻斷寨卡病毒誘導(dǎo)的自噬現(xiàn)象，從而抑制病毒復(fù)制；小鼠試驗(yàn)中也顯示氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑垂直感染。

2004年，在關(guān)于SARS病毒的研究中，有報(bào)道顯示國(guó)外科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)氯喹可抑制SARS病毒在體外復(fù)制。

在作用機(jī)理上，氯喹通過增加病毒/細(xì)胞融合所需的內(nèi)體pH來阻斷病毒感染。除了其抗病毒活性外，氯喹還具有免疫調(diào)節(jié)活性，可在體內(nèi)協(xié)同增強(qiáng)其抗病毒作用?？诜螅揉瓘V泛分布于整個(gè)身體，包括肺。

研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒通過S蛋白與人體細(xì)胞的ACE2受體結(jié)合，從而進(jìn)入人體細(xì)胞膜。而氯喹可能改變新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞受體ACE2的結(jié)構(gòu)，或者抑制病毒表面S蛋白與ACE2的結(jié)合，從而抑制病毒在人體內(nèi)繁殖。

磷酸氯喹對(duì)新冠肺炎的治療效果如何？

2月17日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制召開新聞發(fā)布會(huì)，介紹醫(yī)療救治工作進(jìn)展情況?？萍疾可镏行母敝魅螌O燕榮在會(huì)上表示，北京、廣東和湖南幾省十余家醫(yī)院聯(lián)合開展了磷酸氯喹治療新冠肺炎的安全性和有效性評(píng)價(jià)。在臨床上，無論從重癥化率、退熱現(xiàn)象還是肺部的影像好轉(zhuǎn)時(shí)間、病毒核酸的轉(zhuǎn)陰時(shí)間和轉(zhuǎn)陰率，以及縮短病程等一系列指標(biāo)方面，磷酸氯喹的用藥組優(yōu)于對(duì)照組。舉一個(gè)例子，北京一位54歲病人發(fā)病第4天住進(jìn)醫(yī)院，服藥一周后核酸轉(zhuǎn)陰，所有指標(biāo)全部向好，達(dá)到解除隔離和出院標(biāo)準(zhǔn)。安全性方面，100余例的用藥患者中至今沒有發(fā)現(xiàn)和藥物相關(guān)的、明顯的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2月24日，在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，廣東支援湖北醫(yī)療隊(duì)與鐘南山院士進(jìn)行了遠(yuǎn)程會(huì)診。在專門安排的答記者問環(huán)節(jié)，鐘南山表示，臨床治療中發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎患者使用抗病毒藥物阿比多爾、克力芝平均6天～7天后，核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰；使用抗病毒藥物磷酸氯喹的平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間為4.2天?？偟恼J(rèn)為，磷酸氯喹有一些用處，但還沒有做嚴(yán)格的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，不能下絕對(duì)的結(jié)論。

近期，《新英格蘭》雜志1988年發(fā)表的一篇文章受到業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注，該文章稱一些人購買磷酸氯喹吞服自殺。對(duì)此，鐘南山表示，有人對(duì)磷酸氯喹有一些質(zhì)疑，提出用量3克～5克會(huì)使患者突然死亡，為此這兩天找了很多藥理學(xué)家進(jìn)行了大量文獻(xiàn)檢索，沒有發(fā)現(xiàn)這樣的情況。目前，新冠肺炎患者臨床用量也就1天1克，與引起致死的劑量相差很多?？紤]到積累的問題，今后準(zhǔn)備對(duì)用量做一些適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，對(duì)有心律紊亂或者有心臟傳導(dǎo)障礙的患者要特別警惕。