文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志,2016,32(1): 82-86

作者：陸鳳 龔巍巍 何青芳 潘勁 費(fèi)方榮 俞敏

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，是危害女性健康的十大癌種之一^[1]。近年來全球甲狀腺癌上升趨勢明顯，1973～2008年間全球女性發(fā)病率增加1.38倍，男性增加0.94倍，平均每年增長約4%。在我國，尤其在一些沿海地區(qū)，甲狀腺癌發(fā)病率上升趨勢更為明顯，如上海市1982年至2000年女性甲狀腺癌發(fā)病率從3.3/10萬上升至5.0/10萬，2006年則達(dá)16.7/10萬。浙江省腫瘤監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2011年浙江省甲狀腺癌發(fā)病占女性惡性腫瘤的第5位，順位比全國更靠前，發(fā)病率為11.78/10萬，比2007年(3.86/10萬)上升205.18%，年平均增長29.95%，甲狀腺癌已成為浙江省增長最快的惡性腫瘤。

目前認(rèn)為甲狀腺癌是環(huán)境和遺傳因素共同作用的復(fù)雜疾病。家族聚集性研究表明甲狀腺癌患者一級(jí)親屬甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的8.6倍，遺傳度高于其他任何一種惡性腫瘤，提示遺傳因素在甲狀腺癌的發(fā)生中扮演著至關(guān)重要的角色。研究者們通過候選基因策略已發(fā)現(xiàn)了一些與甲狀腺癌發(fā)病相關(guān)的易感基因，包括DNA修復(fù)相關(guān)基因(XRCC、hMSH、OGG1)、p53、促甲狀腺激素受體(TSHR)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)和pre-miR-146a等，但候選基因研究由于樣本量較小、研究設(shè)計(jì)參差不齊、結(jié)果缺乏驗(yàn)證等，導(dǎo)致結(jié)果重現(xiàn)性較差，真正與甲狀腺癌易感性建立明確關(guān)聯(lián)的基因較少。隨著以國際單體型圖譜計(jì)劃(HapMap)為代表的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)數(shù)據(jù)庫的共享以及高通量基因分型技術(shù)的建立和完善，全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study，GWAS)成為甲狀腺癌等復(fù)雜疾病遺傳機(jī)制研究的重要策略。本文將綜述近年來甲狀腺癌GWAS的研究進(jìn)展以及相應(yīng)結(jié)果的驗(yàn)證性研究，總結(jié)GWAS的經(jīng)驗(yàn)及局限，并展望下一步的研究方向。

一、甲狀腺癌GWAS的研究現(xiàn)狀

GWAS是目前甲狀腺癌遺傳易感性研究最有效的策略，其借助高通量的基因分型平臺(tái)在全基因組范圍內(nèi)選擇幾十萬甚至上百萬個(gè)標(biāo)簽位點(diǎn)，在較大樣本量的人群中篩選與甲狀腺癌顯著相關(guān)的SNPs，其通過多階段初篩和驗(yàn)證，降低了由于單個(gè)研究人群或研究設(shè)計(jì)缺陷所導(dǎo)致的虛假效應(yīng)，增加結(jié)果可靠性。自2009年第1篇甲狀腺癌GWAS發(fā)表以來，目前甲狀腺癌GWAS共6項(xiàng)，詳見表1。

2009年，Nature Genetics報(bào)道的第1篇甲狀腺癌GWAS，研究應(yīng)用Illumina HumanHap300和HumanCNV-duo芯片(共304 083個(gè)有效SNPs)在冰島人群(初篩：192例病例和37 196例對(duì)照；驗(yàn)證：432例病例和1 727例對(duì)照)中發(fā)現(xiàn)2個(gè)新易感區(qū)域或基因的2個(gè)SNP：9q22.33區(qū)域(FOXE1)rs965513和14q13.3區(qū)域(NKX2-1)rs944289與甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)，相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)分別為1.75(P＝1.7×10^－27)、1.37(P＝2×10^－9)，該風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)值明顯高于其他惡性腫瘤遺傳易感位點(diǎn)。按病理類型分層后兩個(gè)位點(diǎn)與乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌仍存在關(guān)聯(lián)；同時(shí)該研究還探討與甲狀腺相關(guān)代謝指標(biāo)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)位點(diǎn)均與低濃度的TSH水平有關(guān)聯(lián)，同時(shí)rs965513與低水平的T₄和高水平的T₃相關(guān)。

2010年，第2篇甲狀腺癌GWAS報(bào)道了與核輻射相關(guān)的俄羅斯人群甲狀腺癌，研究發(fā)現(xiàn)rs965513與輻射相關(guān)的甲狀腺癌有關(guān)聯(lián)(OR＝1.65，P＝4.8×10^－12)，而rs944289未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性(P＝0.17)^[19]，可能該位點(diǎn)僅與非輻射相關(guān)的甲狀腺癌特異性相關(guān)。2012年，首篇GWAS同一課題組通過在27758例非甲狀腺癌歐洲人群中篩選出22個(gè)與TSH水平有關(guān)聯(lián)的SNPs，進(jìn)一步兩階段病例對(duì)照驗(yàn)證，又發(fā)現(xiàn)2個(gè)新易感區(qū)域2q35、8p12，14q13.3區(qū)域的rs944289未得到驗(yàn)證，但發(fā)現(xiàn)該區(qū)域另一個(gè)位點(diǎn)rs116909374(與rs944289位于兩個(gè)相鄰的LD區(qū)域，r²＝0.005)與甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，提示14q13.3區(qū)域可能有兩個(gè)或更多的致病位點(diǎn)。

2013、2014年發(fā)表2篇意大利人群的甲狀腺癌GWAS，又證明了一批新的甲狀腺癌易感位點(diǎn)與甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)：rs10238549、rs7800391、rs7617304、rs10781500、rs6759952、rs10136427和rs7267944 ^[21,22]。2015年最新發(fā)表的基于西班牙人群的甲狀腺癌GWAS，新發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)區(qū)域的位點(diǎn)：10q26.12區(qū)域(rs2997312，rs10788123和rs1254167)和6q14.1區(qū)域rs4075570，但統(tǒng)計(jì)學(xué)P值未低于1×10^－5，該結(jié)果在目前甲狀腺癌GWAS為數(shù)不多的情況下，仍具有一定的提示作用。

綜上所述，目前基于GWAS發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌易感區(qū)域共11個(gè)，相關(guān)位點(diǎn)16個(gè)：9q22.33區(qū)域rs965513，14q13.3區(qū)域rs944289、rs116909374，2q35區(qū)域rs966423、rs6759952，8p12區(qū)域rs2439302，7q31.1區(qū)域rs10238549、rs780039，3q25.32區(qū)域rs7617304，9q34.3區(qū)域rs10781500，14q24.3區(qū)域rs10136427，20q12區(qū)域rs7267944，10q26.12區(qū)域rs2997312，rs10788123、rs1254167，6q14.1區(qū)域rs4075570。

二、甲狀腺癌GWAS的驗(yàn)證性研究

上述所有甲狀腺癌易感基因或位點(diǎn)均為基于高加索人群的研究，目前其他種族和地區(qū)的甲狀腺癌GWAS仍未見報(bào)道，僅有GWAS已發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)在其他人群中的驗(yàn)證性研究，以下主要描述亞洲人群中的報(bào)道結(jié)果。

2011年，Matsuse等通過507例日本人群來源病例和2 766例對(duì)照，證明了rs944289、rs965513與日本人群乳頭狀甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在陽性關(guān)聯(lián)，相應(yīng)的OR值分別為1.69(P＝1.27×10^－4)、1.21(P＝0.01。該研究為首篇亞洲人群的驗(yàn)證性研究，結(jié)果提示日本人群甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與高加索人群在這兩個(gè)位點(diǎn)上是一致的，但在日本人群中rs944289的相對(duì)危險(xiǎn)度要明顯高于rs965513，與高加索人群結(jié)果正好相反。隨后2015年初該課題組在另一日本人群(959例濾泡狀甲狀腺癌、535例乳頭狀甲狀腺癌和2 766例對(duì)照)中，成功驗(yàn)證了rs944289、rs2439302會(huì)增加濾泡狀甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，rs965513、rs944289、rs2439302會(huì)增加乳頭狀甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而未發(fā)現(xiàn)rs965513與濾泡狀甲狀腺癌之間的陽性關(guān)聯(lián)，該結(jié)果與首篇高加索人群甲狀腺癌GWAS的病理分層結(jié)果存在著不一致性。日本人群的驗(yàn)證僅限于上述3個(gè)GWAS位點(diǎn)，剩余其他位點(diǎn)的研究尚未見報(bào)道，也未對(duì)甲狀腺相關(guān)代謝指標(biāo)的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討。

而中國漢族人群的驗(yàn)證研究僅見于Wang等2013年的報(bào)道，在845例甲狀腺癌病例和1 005例對(duì)照中驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)rs944289、rs965513、rs966423和rs2439302與乳頭狀甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在陽性關(guān)聯(lián)，相應(yīng)的OR值分別為1.53(P＝2.03×10^－10)、1.53(P＝1.44×10^－4)、1.31(P＝0.001)、1.41(P＝2.78×10^－5)，未檢測到rs116909374多態(tài)性。該研究系統(tǒng)驗(yàn)證了前2篇GWAS的陽性位點(diǎn)，其中4個(gè)位點(diǎn)的結(jié)果與高加索人群非常一致，OR值相對(duì)也較大，但未對(duì)2013年以后的GWAS結(jié)果進(jìn)行研究。

三、GWAS陽性位點(diǎn)的功能學(xué)研究

GWAS發(fā)現(xiàn)了許多候選基因策略未發(fā)現(xiàn)的新的甲狀腺癌易感基因或位點(diǎn)，這些基因有些與甲狀腺功能相關(guān)，有些未發(fā)現(xiàn)與甲狀腺功能有相關(guān)報(bào)道。新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)使得研究者們對(duì)這些相關(guān)基因與區(qū)域開始深入研究，可能通過調(diào)控相關(guān)靶基因表達(dá)影響相關(guān)基因功能，進(jìn)而在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

其中與rs944289距離最近的相關(guān)基因?yàn)镹KX2-1，該基因在甲狀腺的形成過程中起著重要作用，在甲狀腺癌組織中NKX2-1基因的表達(dá)發(fā)生了明顯改變。研究發(fā)現(xiàn)rs944289下游3.2kb處存在一個(gè)長鏈非編碼RNA——PTCSC3，只特異地表達(dá)于甲狀腺組織，PTCSC3在腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)，且攜帶rs944289風(fēng)險(xiǎn)等位基因T下調(diào)最明顯。rs944289位點(diǎn)的變異位于C/EBPα和C/EBPβ基因的CCAAT盒或增強(qiáng)子的結(jié)合部位，C/EBPα和C/EBPβ蛋白能激活PTCSC3啟動(dòng)子而開始表達(dá)。因此rs944289風(fēng)險(xiǎn)等位基因可能通過下調(diào)PTCSC3的表達(dá)而影響甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展，該位點(diǎn)目前功能學(xué)研究相對(duì)明確。rs116909374與rs944289位于同一區(qū)域內(nèi)，密切相關(guān)基因也為NKX2-1，但該位點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)等位基因是否引起甲狀腺癌組織內(nèi)NKX2-1或PTCSC3過表達(dá)等機(jī)制尚未明確。

rs965513位于最近的FOXE1基因上游的57kb處，該基因在甲狀腺癌組織中高表達(dá)，其對(duì)腦垂體和甲狀腺的形成非常重要，是胚胎時(shí)期甲狀腺早期分化所需轉(zhuǎn)錄因子與輔酶因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，F(xiàn)OXE1基因突變易引起甲狀腺發(fā)育不全等癥狀。該基因在甲狀腺特異基因如甲狀腺球蛋白基因和甲狀腺過氧化物酶基因的轉(zhuǎn)錄過程中起重要調(diào)節(jié)作用，該功能是甲狀腺組織維持分化型狀態(tài)所必需的。這些甲狀腺特異基因的規(guī)律表達(dá)對(duì)甲狀腺相關(guān)激素T₃和T₄的合成又起到非常關(guān)鍵的作用，如甲狀腺球蛋白是T₃和T₄的前體，它們的合成又需要甲狀腺過氧化物酶進(jìn)行催化。FOXE1基因與甲狀腺癌的功能相關(guān)性較為明確，但rs965513風(fēng)險(xiǎn)等位基因是否引起甲狀腺癌組織內(nèi)FOXE1過表達(dá)等機(jī)制也尚未明確。

rs966423位于DIRC3基因內(nèi)含子區(qū)，該基因與甲狀腺癌的功能學(xué)研究未見報(bào)道；rs2439302位于NRG1基因的第一內(nèi)含子內(nèi)，該基因編碼神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1，為神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、乳腺等組織中介導(dǎo)細(xì)胞間傳導(dǎo)的重要信號(hào)蛋白，與甲狀腺癌的報(bào)道未見；血液提取總RNA表達(dá)譜分析攜帶rs2439302風(fēng)險(xiǎn)等位基因G使NRG1基因表達(dá)明顯下調(diào)。2013年以后GWAS發(fā)現(xiàn)的SNPs相關(guān)功能學(xué)研究更是空白。

基于上述已發(fā)表的甲狀腺癌GWAS的結(jié)果，本課題組申請(qǐng)省部共建課題'基于GWAS的甲狀腺癌易感基因篩選與功能分析'，將驗(yàn)證歐洲人群GWAS發(fā)現(xiàn)的9個(gè)甲狀腺癌遺傳易感位點(diǎn)單獨(dú)或聯(lián)合與中國浙江人群甲狀腺癌易感性的關(guān)系，及與甲狀腺相關(guān)代謝標(biāo)志物表型的關(guān)系；探索環(huán)境影響因素、基因-環(huán)境交互作用與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，建立遺傳和環(huán)境多個(gè)因素預(yù)測甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的模型，為評(píng)價(jià)中國人群甲狀腺癌遺傳易感標(biāo)志物用于識(shí)別高危人群、預(yù)防甲狀腺癌的發(fā)生提供科學(xué)依據(jù)；初步闡明陽性易感位點(diǎn)對(duì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控和蛋白表達(dá)的影響，以明確其重要生物學(xué)功能，為深入探討甲狀腺癌的發(fā)生機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。

四、甲狀腺癌GWAS面臨的挑戰(zhàn)

較之候選基因策略，甲狀腺癌GWAS發(fā)現(xiàn)了較多新的易感區(qū)域，且這些研究成果很容易在后續(xù)研究中被重復(fù)驗(yàn)證，已經(jīng)被研究者認(rèn)為是目前甲狀腺癌易感基因篩選的最佳途徑。雖然取得了許多重要研究成果，甲狀腺癌GWAS仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

1．需開展覆蓋更大樣本量和更多人群的研究：

盡管GWAS取得了令人矚目的成績，發(fā)現(xiàn)了許多有價(jià)值的甲狀腺癌易感位點(diǎn)，但這些僅僅是冰山一角，只能解釋很少一部分甲狀腺癌的發(fā)生。有研究對(duì)5個(gè)已報(bào)道的甲狀腺癌位點(diǎn)進(jìn)行估計(jì)，大約能解釋6%～11%的人群遺傳風(fēng)險(xiǎn)，可能與前期甲狀腺癌GWAS樣本量小、人群范圍局限等有關(guān)。上述6項(xiàng)GWAS的初篩樣本量，尤其是病例組均低于1 000例，發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)基本上是MAF較高，而大部分MAF低的位點(diǎn)由于統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度低很難被檢出，增加樣本量是提高易感位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)能力的最有效方法。因此開展多個(gè)研究中心合作擴(kuò)大樣本量是大勢所趨，但鑒于GWAS的高昂費(fèi)用，還可嘗試通過meta分析合并多個(gè)GWAS的結(jié)果來增加樣本量，目前在其他腫瘤研究中已較多開展。目前甲狀腺癌GWAS的研究人群均為高加索人群，研究人群的單一性限制了易感位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，而多個(gè)人群由于遺傳背景和環(huán)境暴露差異可增加易感位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)能力。如表2所見，不同種族易感位點(diǎn)頻率差異也是造成其能否被檢出的重要原因，如Wang等^[26]的研究發(fā)現(xiàn)歐美人群中的易感位點(diǎn)rs116909374未在中國人群中檢測到多態(tài)性。因此在多個(gè)人群開展甲狀腺癌GWAS有利于發(fā)現(xiàn)種族特異的遺傳圖譜，對(duì)進(jìn)一步探討腫瘤發(fā)病機(jī)制提供更多數(shù)據(jù)支持。而驗(yàn)證數(shù)據(jù)缺乏的人群如亞洲人群首先要開展高加索GWAS結(jié)果的系統(tǒng)性大樣本驗(yàn)證。盡管全是針對(duì)高加索人群的GWAS，由于全基因組芯片覆蓋位點(diǎn)有所差異，也會(huì)導(dǎo)致不同研究發(fā)現(xiàn)同一區(qū)域不同關(guān)聯(lián)的SNP；同一位點(diǎn)在不同研究中結(jié)果不一致，可能是受芯片分型成功等因素影響，或高加索人群中本身也存在人群異質(zhì)性，這些問題急需覆蓋更多基因組位點(diǎn)的芯片進(jìn)行大樣本量的多階段驗(yàn)證。

2．GWAS鑒定的位點(diǎn)大多位于非功能區(qū)：

GWAS發(fā)現(xiàn)的大部分甲狀腺癌的易感位點(diǎn)位于基因的非編碼區(qū)，有些還處于基因荒漠區(qū)，這些傳統(tǒng)意義上的非功能區(qū)位點(diǎn)，是否是真正的致病位點(diǎn)還有待研究。目前主要的研究方向包括兩種：這些位點(diǎn)可能通過非編碼序列或基因的遠(yuǎn)距離調(diào)控發(fā)揮作用，如長鏈非編碼RNA、miRNA、增強(qiáng)子等，rs944289與長鏈非編碼RNA(PTCSC3)的調(diào)控機(jī)制為甲狀腺癌病因機(jī)制的一大發(fā)現(xiàn)；同時(shí)因?yàn)镚WAS芯片采用的位點(diǎn)都是標(biāo)簽位點(diǎn)，有可能與真正的同一個(gè)致病位點(diǎn)直接高度連鎖，也有可能與幾個(gè)不同的致病位點(diǎn)高度連鎖^[35]。另外，易感位點(diǎn)即使落在已知基因內(nèi)，很多是首次發(fā)現(xiàn)，這些基因在甲狀腺癌中的作用大部分尚不明確。因此，在今后的研究中對(duì)已發(fā)現(xiàn)的易感區(qū)域進(jìn)行精細(xì)作圖研究尋找真正的致病位點(diǎn)或進(jìn)行二代測序?qū)ふ乙恍┹^低頻率的位點(diǎn)，并開展相應(yīng)的生物學(xué)功能研究，將是未來甲狀腺癌研究的新領(lǐng)域。

3．疾病預(yù)測：

GWAS研究的最終歸宿還是實(shí)際應(yīng)用，包括預(yù)防、診斷和治療，主要體現(xiàn)個(gè)體化醫(yī)學(xué)，目前數(shù)據(jù)挖掘最多的是預(yù)測個(gè)體甲狀腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。Liyanarachchi等^[33]應(yīng)用俄亥俄州隊(duì)列和芬蘭隊(duì)列研究的樣本對(duì)5個(gè)已報(bào)道的甲狀腺癌易感位點(diǎn)通過加權(quán)的辦法構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果提示遺傳信息的加入使模型的ROC曲線下面積(AUC)由0.608～0.527增加到0.724～0.621，效應(yīng)較為明顯。Guo等對(duì)中國人群風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究結(jié)果，納入4個(gè)已報(bào)道位點(diǎn)建立九種統(tǒng)計(jì)學(xué)模型計(jì)算得到的AUC為0.54～0.60，提示4個(gè)位點(diǎn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測效果比較有限，有待發(fā)現(xiàn)其他更多的位點(diǎn)，尤其是致病位點(diǎn)。

4．基因環(huán)境交互作用與甲狀腺相關(guān)代謝指標(biāo)表型研究：

目前甲狀腺癌GWAS研究結(jié)果只著眼于多個(gè)獨(dú)立的易感位點(diǎn)，而忽視了位點(diǎn)之間、基因環(huán)境之間的交互作用，這也可能是解釋疾病發(fā)病的一個(gè)重要方面。另一方面，甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展與甲狀腺相關(guān)代謝指標(biāo)密切相關(guān)(如TSH、T₃、T₄等)，GWAS發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)是否也影響這些指標(biāo)的水平，將有利于甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制的探索。GWAS發(fā)現(xiàn)rs944289、rs965513、rs966423、rs2439302、rs116909374五個(gè)位點(diǎn)均與低濃度的TSH水平有關(guān)聯(lián)，同時(shí)rs965513與低水平的T₄和高水平的T₃相關(guān)；后續(xù)的GWAS則無相關(guān)研究，可能是代謝指標(biāo)信息的缺乏。在亞洲人群的驗(yàn)證性研究中也缺少該部分內(nèi)容的挖掘，因此實(shí)踐中還應(yīng)注意相關(guān)代謝指標(biāo)表型的收集。

五、總結(jié)及展望

GWAS給甲狀腺癌易感性研究帶來了前所未有的成功，發(fā)現(xiàn)了一批有價(jià)值的易感位點(diǎn)，但為了更全面地揭示甲狀腺癌的遺傳機(jī)制并將這些結(jié)果真正應(yīng)用于疾病預(yù)測與個(gè)體化治療，仍需開展大量的工作，相較于高加索人群研究，亞洲人群尤其是國內(nèi)甲狀腺癌GWAS更需要開展?？偨Y(jié)現(xiàn)有GWAS的經(jīng)驗(yàn)和不足，發(fā)現(xiàn)存在的問題，并采取合理措施來應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，以進(jìn)一步優(yōu)化GWAS和后續(xù)研究，更好地理解和應(yīng)用GWAS研究成果。下一步可從以下幾個(gè)方面著手：(1)多途徑發(fā)掘更多的甲狀腺癌易感位點(diǎn)：增加樣本量，開展亞洲人群GWAS及GWAS結(jié)果的后續(xù)驗(yàn)證，適當(dāng)降低檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行新一輪位點(diǎn)驗(yàn)證而降低假陰性率，深入開展基因-基因，基因-環(huán)境交互作用分析而尋找有交互作用特異性的易感位點(diǎn)；(2)致病位點(diǎn)的研究：對(duì)已發(fā)現(xiàn)的易感區(qū)域進(jìn)行精細(xì)定位作圖研究尋找功能位點(diǎn)；對(duì)易感區(qū)域進(jìn)行二代測序等以發(fā)現(xiàn)低頻率的功能位點(diǎn)，對(duì)可能的致病位點(diǎn)或基因進(jìn)行生物學(xué)功能研究；(3)GWAS研究成果應(yīng)用：完善發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，注重樣本基線信息收集，開展陽性易感位點(diǎn)甲狀腺相關(guān)代謝指標(biāo)表型研究，有助于進(jìn)一步了解甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展過程。