筆者多年前曾遇到一位患者，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院疑診為“胰腺癌”，接受了胰腺部分切除術(shù)，術(shù)后病理顯示炎癥。一兩年后，“癌癥”復(fù)發(fā)，患者再次做了胰腺部分切除……反復(fù)多次手術(shù)后，胰腺所剩無(wú)幾，消化功能明顯減退。最終，患者來(lái)到北京協(xié)和醫(yī)院,多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)會(huì)診，診斷為IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-RD）。

2018年5月，國(guó)家衛(wèi)生健康委、科技部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家中醫(yī)藥管理局5部門(mén)聯(lián)合印發(fā)了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，共121種罕見(jiàn)病。IgG4-RD作為第56號(hào)罕見(jiàn)病赫然在列。

它到底是種什么樣的疾??？

19世紀(jì)后期就被發(fā)現(xiàn)

IgG4相關(guān)疾病正式命名僅有十多年，是一種新認(rèn)識(shí)的罕見(jiàn)病。其實(shí)，早在19世紀(jì)后期，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了該病相關(guān)的臨床表現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)只涉及了某一淺表單器官病變。20世紀(jì)以后，其他器官的病變又被陸續(xù)報(bào)道，但人們?nèi)匀徽J(rèn)為是某些不認(rèn)識(shí)的特殊疾病的單器官病變。這種觀念一直持續(xù)到1995年才有所改觀。日本學(xué)者在1995年提出了“自身免疫性胰腺炎”的概念，發(fā)現(xiàn)病變中有大量的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)。2003年，Kamisawa等首次引入“IgG4相關(guān)性疾病”的概念，又稱“IgG4陽(yáng)性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征”。最終，在2010年的《自身免疫雜志》上，IgG4相關(guān)性疾病被宣布誕生。

從概念上看，IgG4-RD是一類原因不明的慢性、進(jìn)行性炎癥伴纖維化和硬化的疾病，主要由免疫介導(dǎo)。目前，IgG4-RD的病因和國(guó)內(nèi)流行病學(xué)情況都不明確。從研究推斷，可能與遺傳易感性、環(huán)境、感染、過(guò)敏等因素相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該病好發(fā)于中老年男性，男女比例是（2～3）∶1。

自2010年開(kāi)始，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科聯(lián)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究，目前已入組患者超過(guò)700例。

病變覆蓋幾乎所有器官組織

在IgG4-RD患者中，一些人是單器官起病，逐漸累及多個(gè)器官；另一部分患者則是多種器官同時(shí)發(fā)病。其中，淚腺、唾液腺和胰腺最常受累。那么，各器官和組織受累時(shí)有何表現(xiàn)？

淚腺、唾液腺 表現(xiàn)為對(duì)稱性、無(wú)痛性淚腺，頜下腺或腮腺腫大、硬結(jié)，伴或不伴有鼻竇炎或眼外肌增厚。

消化系統(tǒng) 表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、硬化性腸系膜炎等，臨床可出現(xiàn)腹部隱痛、腹脹、消化不良、黃疸等。

肺部 表現(xiàn)為支氣管壁增厚、肺間質(zhì)病變、肺部結(jié)節(jié)/腫塊以及胸膜增厚等，患者可無(wú)癥狀或咳嗽、氣短等。

腹膜后器官組織 腹膜后纖維化或腹主動(dòng)脈周?chē)滓彩禽^常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，主要表現(xiàn)為腹主動(dòng)脈周?chē)浗M織增厚，可包繞輸尿管造成輸尿管狹窄和腎盂積水，少數(shù)患者發(fā)生腹主動(dòng)脈瘤。臨床表現(xiàn)為腹痛、腰痛或下肢水腫等。

其他 包括甲狀腺病變（硬化性甲狀腺炎）、腎臟病變、前列腺病變等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變較為少見(jiàn)，如自身免疫性垂體炎、肥厚性硬腦膜炎、顱內(nèi)炎性假瘤等，患者可出現(xiàn)頭痛、尿崩癥、垂體功能減低等。

除上述器官組織受累外，多數(shù)IgG4-RD患者合并淺表或深部淋巴結(jié)腫大。另外，約半數(shù)的患者有過(guò)敏相關(guān)病史，部分伴發(fā)哮喘。該病的發(fā)熱等全身癥狀較少見(jiàn)，僅占＜5％。

尚無(wú)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”

為何許多醫(yī)生很難正確診斷這種罕見(jiàn)病，進(jìn)而造成了部分患者被誤診或誤治？筆者認(rèn)為有三點(diǎn)原因：

• 一是IgG4-RD導(dǎo)致的器官和組織硬化與腫瘤相似，難以辨別；
• 二是該病可累及幾乎人體的所有器官組織，臨床癥狀變幻莫測(cè)、復(fù)雜交錯(cuò)；
• 三是迄今為止，還沒(méi)有IgG4-RD的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。

雖然國(guó)際上曾提出《2011年IgG4-RD臨床綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)》。2015年，10個(gè)國(guó)家的40多位醫(yī)生撰寫(xiě)的《IgG4-RD的診治國(guó)際指南和共識(shí)》也被發(fā)布。但目前仍缺少統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

從實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)看，絕大多數(shù)患者血清IgG4升高，約1/3的患者血常規(guī)顯示嗜酸細(xì)胞升高，半數(shù)以上血清 IgG、IgE以及炎性指標(biāo)（如血沉、C-反應(yīng)蛋白）升高。影像學(xué)檢查則主要表現(xiàn)為受累器官組織腫大或腫塊影。病理學(xué)特征則為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成，可見(jiàn)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，伴輪輻狀或席紋狀纖維化和硬化、閉塞性靜脈炎。免疫組化檢查提示IgG4+漿細(xì)胞增多（＞10/HPF），IgG4/IgG＞40％。

在臨床工作中，當(dāng)患者單個(gè)或多個(gè)器官腫大、硬化，伴血清IgG4升高，組織中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，需考慮IgG4-RD。但也需要做好鑒別診斷，如惡性腫瘤、結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤等。

眼科、口腔科、消化科等科室的臨床醫(yī)生應(yīng)該熟識(shí)IgG4-RD，因?yàn)樵S多患者是由于眼睛、口腔、胰腺出現(xiàn)問(wèn)題而首診于上述科室。

激素仍是國(guó)內(nèi)一線用藥

IgG4-RD的治療應(yīng)依據(jù)病情和受累器官等給予個(gè)體化方案。如臨床癥狀輕、進(jìn)展慢，非重要臟器受累者，應(yīng)衡量利弊后決定治療或觀察；對(duì)于有癥狀且病情活動(dòng)的患者則需要治療；對(duì)于無(wú)癥狀，但合并重要臟器受累，如胰腺、膽道、腎臟、主動(dòng)脈、縱隔、中樞神經(jīng)、腹膜后和腸系膜等，且病情進(jìn)展者也需治療。

目前，糖皮質(zhì)激素是一線藥物，有些情況下可聯(lián)合使用免疫抑制劑，增加療效并減少?gòu)?fù)發(fā)。對(duì)于病情較重，多個(gè)臟器受累以及血清IgG4明顯升高的患者，可以在初始治療階段即聯(lián)用免疫抑制劑，有助于維持疾病穩(wěn)定。生物制劑，如利妥昔單抗等對(duì)IgG4-RD也有效，在美國(guó)應(yīng)用較多。

然而，人們想要早日看到IgG4-RD的全部真顏，必需開(kāi)展更多、更高質(zhì)量的基礎(chǔ)和臨床研究。

為此，中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟于2016年啟動(dòng)了中國(guó)IgG4相關(guān)疾病注冊(cè)登記研究，相信我們很快就能全面解析我國(guó)患者的臨床表型、基因特征、主要并發(fā)癥、治療、復(fù)發(fā)相關(guān)因素、預(yù)后等，值得期待。

（文/北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任 張文；本報(bào)記者夏海波整理）

來(lái)源：健康報(bào)筆者多年前曾遇到一位患者，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院疑診為“胰腺癌”，接受了胰腺部分切除術(shù)，術(shù)后病理顯示炎癥。一兩年后，“癌癥”復(fù)發(fā)，患者再次做了胰腺部分切除……反復(fù)多次手術(shù)后，胰腺所剩無(wú)幾，消化功能明顯減退。最終，患者來(lái)到北京協(xié)和醫(yī)院,多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)會(huì)診，診斷為IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-RD）。

2018年5月，國(guó)家衛(wèi)生健康委、科技部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家中醫(yī)藥管理局5部門(mén)聯(lián)合印發(fā)了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，共121種罕見(jiàn)病。IgG4-RD作為第56號(hào)罕見(jiàn)病赫然在列。

它到底是種什么樣的疾??？

19世紀(jì)后期就被發(fā)現(xiàn)

IgG4相關(guān)疾病正式命名僅有十多年，是一種新認(rèn)識(shí)的罕見(jiàn)病。其實(shí)，早在19世紀(jì)后期，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了該病相關(guān)的臨床表現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)只涉及了某一淺表單器官病變。20世紀(jì)以后，其他器官的病變又被陸續(xù)報(bào)道，但人們?nèi)匀徽J(rèn)為是某些不認(rèn)識(shí)的特殊疾病的單器官病變。這種觀念一直持續(xù)到1995年才有所改觀。日本學(xué)者在1995年提出了“自身免疫性胰腺炎”的概念，發(fā)現(xiàn)病變中有大量的IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)。2003年，Kamisawa等首次引入“IgG4相關(guān)性疾病”的概念，又稱“IgG4陽(yáng)性多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征”。最終，在2010年的《自身免疫雜志》上，IgG4相關(guān)性疾病被宣布誕生。

從概念上看，IgG4-RD是一類原因不明的慢性、進(jìn)行性炎癥伴纖維化和硬化的疾病，主要由免疫介導(dǎo)。目前，IgG4-RD的病因和國(guó)內(nèi)流行病學(xué)情況都不明確。從研究推斷，可能與遺傳易感性、環(huán)境、感染、過(guò)敏等因素相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該病好發(fā)于中老年男性，男女比例是（2～3）∶1。

自2010年開(kāi)始，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科聯(lián)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究，目前已入組患者超過(guò)700例。

病變覆蓋幾乎所有器官組織

在IgG4-RD患者中，一些人是單器官起病，逐漸累及多個(gè)器官；另一部分患者則是多種器官同時(shí)發(fā)病。其中，淚腺、唾液腺和胰腺最常受累。那么，各器官和組織受累時(shí)有何表現(xiàn)？

淚腺、唾液腺 表現(xiàn)為對(duì)稱性、無(wú)痛性淚腺，頜下腺或腮腺腫大、硬結(jié)，伴或不伴有鼻竇炎或眼外肌增厚。

消化系統(tǒng) 表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、硬化性腸系膜炎等，臨床可出現(xiàn)腹部隱痛、腹脹、消化不良、黃疸等。

肺部 表現(xiàn)為支氣管壁增厚、肺間質(zhì)病變、肺部結(jié)節(jié)/腫塊以及胸膜增厚等，患者可無(wú)癥狀或咳嗽、氣短等。

腹膜后器官組織 腹膜后纖維化或腹主動(dòng)脈周?chē)滓彩禽^常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，主要表現(xiàn)為腹主動(dòng)脈周?chē)浗M織增厚，可包繞輸尿管造成輸尿管狹窄和腎盂積水，少數(shù)患者發(fā)生腹主動(dòng)脈瘤。臨床表現(xiàn)為腹痛、腰痛或下肢水腫等。

其他 包括甲狀腺病變（硬化性甲狀腺炎）、腎臟病變、前列腺病變等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變較為少見(jiàn)，如自身免疫性垂體炎、肥厚性硬腦膜炎、顱內(nèi)炎性假瘤等，患者可出現(xiàn)頭痛、尿崩癥、垂體功能減低等。

除上述器官組織受累外，多數(shù)IgG4-RD患者合并淺表或深部淋巴結(jié)腫大。另外，約半數(shù)的患者有過(guò)敏相關(guān)病史，部分伴發(fā)哮喘。該病的發(fā)熱等全身癥狀較少見(jiàn)，僅占＜5％。

尚無(wú)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”

為何許多醫(yī)生很難正確診斷這種罕見(jiàn)病，進(jìn)而造成了部分患者被誤診或誤治？筆者認(rèn)為有三點(diǎn)原因：

• 一是IgG4-RD導(dǎo)致的器官和組織硬化與腫瘤相似，難以辨別；
• 二是該病可累及幾乎人體的所有器官組織，臨床癥狀變幻莫測(cè)、復(fù)雜交錯(cuò)；
• 三是迄今為止，還沒(méi)有IgG4-RD的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。

雖然國(guó)際上曾提出《2011年IgG4-RD臨床綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)》。2015年，10個(gè)國(guó)家的40多位醫(yī)生撰寫(xiě)的《IgG4-RD的診治國(guó)際指南和共識(shí)》也被發(fā)布。但目前仍缺少統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

從實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)看，絕大多數(shù)患者血清IgG4升高，約1/3的患者血常規(guī)顯示嗜酸細(xì)胞升高，半數(shù)以上血清 IgG、IgE以及炎性指標(biāo)（如血沉、C-反應(yīng)蛋白）升高。影像學(xué)檢查則主要表現(xiàn)為受累器官組織腫大或腫塊影。病理學(xué)特征則為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成，可見(jiàn)嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)，伴輪輻狀或席紋狀纖維化和硬化、閉塞性靜脈炎。免疫組化檢查提示IgG4+漿細(xì)胞增多（＞10/HPF），IgG4/IgG＞40％。

在臨床工作中，當(dāng)患者單個(gè)或多個(gè)器官腫大、硬化，伴血清IgG4升高，組織中大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，需考慮IgG4-RD。但也需要做好鑒別診斷，如惡性腫瘤、結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤等。

眼科、口腔科、消化科等科室的臨床醫(yī)生應(yīng)該熟識(shí)IgG4-RD，因?yàn)樵S多患者是由于眼睛、口腔、胰腺出現(xiàn)問(wèn)題而首診于上述科室。

激素仍是國(guó)內(nèi)一線用藥

IgG4-RD的治療應(yīng)依據(jù)病情和受累器官等給予個(gè)體化方案。如臨床癥狀輕、進(jìn)展慢，非重要臟器受累者，應(yīng)衡量利弊后決定治療或觀察；對(duì)于有癥狀且病情活動(dòng)的患者則需要治療；對(duì)于無(wú)癥狀，但合并重要臟器受累，如胰腺、膽道、腎臟、主動(dòng)脈、縱隔、中樞神經(jīng)、腹膜后和腸系膜等，且病情進(jìn)展者也需治療。

目前，糖皮質(zhì)激素是一線藥物，有些情況下可聯(lián)合使用免疫抑制劑，增加療效并減少?gòu)?fù)發(fā)。對(duì)于病情較重，多個(gè)臟器受累以及血清IgG4明顯升高的患者，可以在初始治療階段即聯(lián)用免疫抑制劑，有助于維持疾病穩(wěn)定。生物制劑，如利妥昔單抗等對(duì)IgG4-RD也有效，在美國(guó)應(yīng)用較多。

然而，人們想要早日看到IgG4-RD的全部真顏，必需開(kāi)展更多、更高質(zhì)量的基礎(chǔ)和臨床研究。

為此，中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟于2016年啟動(dòng)了中國(guó)IgG4相關(guān)疾病注冊(cè)登記研究，相信我們很快就能全面解析我國(guó)患者的臨床表型、基因特征、主要并發(fā)癥、治療、復(fù)發(fā)相關(guān)因素、預(yù)后等，值得期待。

（文/北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任 張文；本報(bào)記者夏海波整理）

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