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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 讓我們言歸正傳。新冠疫情爆發(fā)以來(lái)，科學(xué)家們做出了大量的研究工作，也揭示了新型冠狀病毒在序列上與SARS病毒的相似性。因此，也有一些科學(xué)家們猜測(cè)，這些序列上的相似性，可能代表這兩種冠狀病毒入侵細(xì)胞的過(guò)程也很類似。 具體來(lái)看，冠狀病毒的S蛋白是入侵細(xì)胞的“攻城錘”。其中，S1亞基能與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，讓病毒與細(xì)胞相連。同時(shí)，在蛋白酶的作用下，S蛋白的特定位點(diǎn)會(huì)被切開(kāi)，促進(jìn)病毒包膜與細(xì)胞膜的融合，從而讓病毒進(jìn)入細(xì)胞。 從過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)看，SARS病毒結(jié)合的是細(xì)胞表面的ACE2受體，而入侵細(xì)胞也需要一種叫做TMPRSS2的蛋白酶的作用。而考慮到新型冠狀病毒與SARS病毒序列的相似性，很多人也猜測(cè)新冠病毒利用的同樣是ACE2受體。事實(shí)上，最近的一些研究也提供了大量證據(jù)來(lái)支持這一說(shuō)法，譬如新冠病毒的S蛋白與ACE2受體有很高的親和力，兩者結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)也得到了解析。 那么新型冠狀病毒和SARS病毒，是否是使用同樣的受體入侵細(xì)胞呢？研究人員們先做了一個(gè)很快的實(shí)驗(yàn)，用這兩種病毒去感染一系列細(xì)胞。結(jié)果表明，這兩種病毒能感染的細(xì)胞類型幾乎完全一致，也暗示它們可能采用了類似的細(xì)胞受體。而后續(xù)的序列比對(duì)也發(fā)現(xiàn)，SARS病毒與ACE2受體結(jié)合的幾個(gè)關(guān)鍵氨基酸，在新型冠狀病毒中同樣保守存在。而另一些不結(jié)合ACE2的冠狀病毒，其受體結(jié)合域里的關(guān)鍵氨基酸，則沒(méi)有出現(xiàn)在新冠病毒里。這些結(jié)果也支持新冠病毒能結(jié)合ACE2受體的觀點(diǎn)。 接下來(lái)，則是一個(gè)關(guān)鍵的實(shí)驗(yàn)。研究人員們使用了一種特殊的細(xì)胞系，叫做BHK-21。通常情況下，它對(duì)SARS病毒和新型冠狀病毒不敏感，這兩種病毒也無(wú)法有效入侵BHK-21細(xì)胞。隨后，科學(xué)家們分別在BHK-21細(xì)胞里表達(dá)了ACE2受體、DPP4受體（MERS病毒使用的受體）、以及APN（另外一種不嚴(yán)重的冠狀病毒結(jié)合的受體）。結(jié)果表明，只有在表達(dá)ACE2受體的情況下，新型冠狀病毒和SARS病毒才能有效入侵BHK-21細(xì)胞。此外，抑制ACE2的血清，也能夠抑制新型冠狀病毒和SARS病毒入侵BHK-21細(xì)胞。這些結(jié)果有力地表明，ACE2受體正是新型冠狀病毒入侵細(xì)胞所需結(jié)合的受體。 ▲只有表達(dá)ACE2受體后，新冠病毒和SARS病毒才能入侵這些細(xì)胞（圖片來(lái)源：參考資料[1]） 研究人員們的下一個(gè)問(wèn)題，則是新冠病毒是否也像SARS病毒一樣，使用類似的蛋白酶，來(lái)切開(kāi)S蛋白，從而入侵細(xì)胞。對(duì)SARS病毒而言，CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶都可以起到協(xié)助病毒入侵的作用，而后者的作用更為關(guān)鍵。 在研究中，科學(xué)家們使用了一種不表達(dá)TMPRSS2的特殊細(xì)胞系，以單獨(dú)評(píng)估CatB/L的作用。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)抑制CatB/L的活性后，新冠病毒和SARS病毒都失去了入侵細(xì)胞的能力，表明CatB/L這種蛋白酶在新冠病毒入侵細(xì)胞的過(guò)程中也有著作用。 另一方面，研究人員們也評(píng)估了TMPRSS2這種蛋白酶的作用。他們發(fā)現(xiàn)一種叫做camostat mesylate的蛋白酶抑制劑可以有效抑制TMPRSS2的活性，并部分抑制新冠病毒入侵細(xì)胞。而如果將camostat mesylate與一種叫做E-64d的CatB/L抑制劑聯(lián)用，可以完全抑制入侵細(xì)胞的過(guò)程。綜合以上這些結(jié)果，研究人員們認(rèn)為新冠病毒和SARS病毒一樣，入侵細(xì)胞時(shí)，也同樣需要CatB/L和TMPRSS2兩種蛋白酶。 ▲一些蛋白酶抑制劑能夠在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中抑制新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞（圖片來(lái)源：參考資料[1]） 研究人員們?cè)谡撐牡挠懻摥h(huán)節(jié)里指出，能夠抑制TMPRSS2活性的camostat mesylate已經(jīng)在日本獲批上市。盡管它被用于完全無(wú)關(guān)的適應(yīng)癥，但本研究里的一些發(fā)現(xiàn)依舊表明，它可能具有抗病毒的潛力，是一個(gè)潛在的治療思路。我們期待科學(xué)家們?cè)谶@個(gè)方向上繼續(xù)探索，早日檢驗(yàn)這一可行性。 參考資料： [1] Markus Hoffmann et al., (2020), SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically-proven protease inhibitor, Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052 本文來(lái)自藥明康德內(nèi)容微信團(tuán)隊(duì)
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