因不同病因所導(dǎo)致的肺組織炎癥，發(fā)展到一定疾病階段，均可惡化加重成為重癥肺炎（severe pneumonia，SP），引起器官功能障礙甚至危及生命 ^[1]。

重癥肺炎可由局部感染快速演變?yōu)槿硇愿腥?，?yán)重膿毒癥，感染性休克，多器官功能障礙綜合征。包括HINI甲型流感、重癥急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合癥（MERS），以及近期流行的新型冠狀病毒肺炎（NCP）在內(nèi)的冠狀病毒感染導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)展到一定階段均可演變?yōu)橹匕Y肺炎。在肺部表現(xiàn)方面以NCP為例，患者胸片顯示肺部呈雙側(cè)絨毛混濁樣，且在肺下野最為明顯^[2]。

SP的治療策略可以概括為生命體征的維持，抗感染治療，免疫調(diào)節(jié)治療，全身多器官的支持治療^[3]。其中抗感染治療是SP治療的關(guān)鍵，但病死率仍較高，學(xué)者們也在不斷尋找SP新的發(fā)病機(jī)制及應(yīng)對(duì)方法。其中，SP的發(fā)展與體內(nèi)瀑布樣炎性反應(yīng)及抗炎反應(yīng)失代償相關(guān)。通過免疫調(diào)節(jié)來抑制過度的炎性反應(yīng)被看做是治療SP的一個(gè)新舉措。

研究表明，初始打擊后免疫系統(tǒng)預(yù)激活，產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）及對(duì)抗性的代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）。若病情未得到控制，免疫系統(tǒng)將爆發(fā)性激活，觸發(fā)“炎性因子風(fēng)暴”，對(duì)器官造成嚴(yán)重打擊。CARS 與SIRS 相互對(duì)抗并逐漸加重的過程，也被稱為混合性拮抗反應(yīng)綜合征（MARS）?；谝陨系牟∏檠莼?strong>PICS（持續(xù)炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征）這一概念應(yīng)運(yùn)而生。PICS概念在上述“SIRS-CARS-MARS”免疫模型基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展，機(jī)體促炎反應(yīng)對(duì)抗炎反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)逐步逆轉(zhuǎn)，最終形成持續(xù)低水平炎癥和嚴(yán)重免疫抑制^[4]。

糖皮質(zhì)激素進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）結(jié)合，后者通過與DNA反應(yīng)元件直接結(jié)合促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控炎癥相關(guān)基因表達(dá)^[5]。也就是說，糖皮質(zhì)激素通過在基因表達(dá)的層面進(jìn)行干預(yù)來抑制炎癥反應(yīng)。

這使得糖皮質(zhì)激素有顯著抗炎作用的同時(shí)也會(huì)造成免疫抑制，導(dǎo)致其在臨床上的使用受到了一定的限制。

針對(duì)當(dāng)今現(xiàn)階段新型冠狀病毒治療，2月16日環(huán)球時(shí)報(bào)記者對(duì)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科主任胡必杰進(jìn)行了專訪。采訪中胡必杰提到，激素有可能延長排毒期。

據(jù)悉，早期曾對(duì)部分患者使用糖皮質(zhì)激素，盡管是小劑量、短時(shí)期使用，但現(xiàn)在也盡量不用。臨床上發(fā)現(xiàn)，有些不用激素的病人，排毒期更短；用激素后，可能延長排毒時(shí)間。

新冠肺炎不同于以前的病毒性肺炎。用了激素后，肺部影像變化不明顯。胡必杰說，要盡可能克制使用糖皮質(zhì)激素的欲望，這也是這段時(shí)間摸索和總結(jié)得出的結(jié)論。

同樣，值得警惕的是，2003年SARS非典疫情發(fā)生之時(shí)，在全無經(jīng)驗(yàn)的情況下，糖皮質(zhì)激素被大量用于非典緊急治療。諸多患者病愈后出現(xiàn)股骨頭壞死，以及肺部功能障礙，而且由于糖皮質(zhì)激素抑制了人體自身的免疫清除作用，在感染SARS后長達(dá)三周的服藥人群中仍存在這種病毒。

那么在糖皮質(zhì)激素類藥物以外，有沒有其他的藥物可供選擇呢？

有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物可以抑制TNF、IL-1、IL-6的生成，因此他汀類藥物在重癥肺炎治療中的免疫調(diào)節(jié)作用成為了研究熱點(diǎn)。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物不僅有殺菌作用，而且具有免疫調(diào)節(jié)效果。有研究顯示，使用小于抗菌劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物以減少細(xì)胞因子和趨化因子的生成，降低細(xì)胞浸潤和黏液的分泌。

由于中藥清熱解毒、祛風(fēng)除濕、扶正固本等作用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抗炎、免疫觀念密切相關(guān)，因此從中藥中尋找抗炎免疫活性成分已成為當(dāng)前抗炎免疫研究的熱點(diǎn)^[6]。

此外，烏司他丁作為一種內(nèi)源性的水解酶抑制劑和炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，清除氧自由基和減輕炎癥反應(yīng)的作用，臨床上應(yīng)用于重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS），膿毒癥治療和休克的搶救。

與糖皮質(zhì)激素在基因表達(dá)層面干預(yù)的抗炎機(jī)制不同，烏司他丁其結(jié)構(gòu)中特有的O-硫酸軟骨素糖鏈能夠在分子和細(xì)胞層面發(fā)揮不同的作用。其一方面可以與細(xì)胞外Ca² 結(jié)合，抑制Ca² 內(nèi)流，從而減少TNF-a/IL-1?產(chǎn)生；另一方面該鏈能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制TNF-a/IL-1?釋放，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)還可以穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，減少其對(duì)細(xì)胞的損害。促使人體的炎癥和抗炎反應(yīng)平衡，中斷炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)引發(fā)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，保護(hù)機(jī)體臟器的功能^[7]。

研究表明，大劑量烏司他丁的抗炎效果與激素相當(dāng)^[8]，但烏司他丁不會(huì)抑制免疫功能，也不會(huì)引起股骨頭壞死等后遺癥，且烏司他丁的抗炎功效具有劑量依賴性。高劑量使用明顯要好于常規(guī)推薦的劑量。烏司他丁耐受性研究顯示，使用達(dá)到800萬單位的單次劑量，依然沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，顯示出了烏司他丁具有良好的安全性和耐受性。

在治療包括重癥肺炎在內(nèi)的危重癥疾病時(shí)，避免SIRS與CARS在相互對(duì)抗的過程中向PICS轉(zhuǎn)變，控制炎癥風(fēng)暴，保護(hù)器官功能等手段是關(guān)鍵，因此藥物的使用時(shí)機(jī)非常重要?？紤]到在炎癥早期，炎癥因子的產(chǎn)生對(duì)器官功能的影響還不明顯，此時(shí)應(yīng)當(dāng)果斷用藥控制炎癥反應(yīng)，阻斷炎癥風(fēng)暴的產(chǎn)生。包括《中國急性胰腺炎診治指南（2013，上海）》、《2013中國急診急性胰腺炎臨實(shí)踐指南》、《中國急性胰腺炎多學(xué)科(MDT)診治共識(shí)意見（草案）》、《浙江省重癥急性胰腺炎診治專家共識(shí)》、《急性循環(huán)衰竭中國急診臨床實(shí)踐專家共識(shí)》、《中國急診感染性休克臨床實(shí)踐指南》在內(nèi)的指南共識(shí)均推薦在炎癥反應(yīng)的早期足量應(yīng)用烏司他丁，減少促炎介質(zhì)釋放，提高抑炎介質(zhì)水平，阻斷炎癥瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

在此次新冠肺炎疫情期間，烏司他丁被列入《湖南省重型、危重型新型冠狀病毒感染的肺炎治療方案》，推薦靜脈注射烏司他丁抑制炎癥反應(yīng)。同時(shí)，四川省直社員譚正懷，北美華人醫(yī)師聯(lián)盟，支援湖北抗擊新冠肺炎的遵義醫(yī)科大學(xué)傅小云主任均在公開采訪中談及應(yīng)用烏司他丁作為此次新冠治療的治療或推薦用藥。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素雖然具有明確的抗炎作用，但在臨床上用于治療重癥肺炎時(shí)的劑量選擇要更加謹(jǐn)慎，需要權(quán)衡最佳風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。此外，目前有很多其他藥物可供嘗試，如烏司他丁和一些中成藥物等。

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