2月10日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表了題為“Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)”的評(píng)論文章，討論了利用現(xiàn)有抗病毒藥物治療新型冠狀病毒（2019-nCoV）的潛力。 文章稱，有望用于控制或預(yù)防2019-nCoV新發(fā)感染的幾種方法包括疫苗、單克隆抗體、基于寡核苷酸的療法、多肽、干擾素療法和小分子藥物。由于開(kāi)發(fā)新療法可能需要數(shù)月至數(shù)年，因此，從“老藥”中尋找潛力藥物是重要策略。 在該文章中，作者們基于SARS和MERS（由另外兩種人類冠狀病毒引發(fā)的感染）的治療經(jīng)驗(yàn)，重點(diǎn)討論了重新利用已被批準(zhǔn)用于治療HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的現(xiàn)有抗病毒藥物。一、2019-nCoV的特征

圖片來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery

2019-nCoV是一種有包膜的單鏈RNA β冠狀病毒。與SARS和MERS類似，2019-nCoV基因組編碼非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白以及輔助蛋白。其中，非結(jié)構(gòu)蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease），木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papain-likeprotease）、解旋酶（helicase）和RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase）。這4種非結(jié)構(gòu)蛋白是病毒生命周期中的關(guān)鍵酶。 結(jié)構(gòu)蛋白包括刺突糖蛋白（ spike glycoprotein ）。在病毒進(jìn)入細(xì)胞過(guò)程中，刺突糖蛋白對(duì)病毒與細(xì)胞受體相互作用必不可少。上述5種蛋白被認(rèn)為是開(kāi)發(fā)SARS和MERS2抗病毒藥物有吸引力的靶點(diǎn)。

對(duì)2019-nCoV基因組序列和蛋白結(jié)構(gòu)的初步分析表明，考慮將現(xiàn)有的MERS和SARS抑制劑用于2019-nCoV是合理的。

2019-nCoV的潛在候選藥物

文中，作者們重點(diǎn)討論了一些已被批準(zhǔn)的藥物以及已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物。

1. 病毒靶向藥物

• 核苷類似物

已被批準(zhǔn)的核苷類似物（favipiravir和ribavirin）和實(shí)驗(yàn)性核苷類似物（remdesivir和galidesivir）可能具有對(duì)抗2019-nCoV的潛力。核苷類似物是腺嘌呤或鳥嘌呤衍生物，靶向RNA依賴性RNA聚合酶，可阻斷大量RNA病毒的RNA合成，包括人類冠狀病毒。

Favipiravir (T-705)是一種被批準(zhǔn)用于流感治療的鳥嘌呤類似物，先前已被證明能夠有效抑制一系列RNA病毒（如流感、埃博拉、黃熱病、基孔肯雅熱、諾瓦克病毒和腸道病毒）的RNA依賴性RNA聚合酶，最近的一項(xiàng)研究也報(bào)道了Favipiravir對(duì)抗2019-nCoV的活性[1]。兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)（ChiCTR2000029600和ChiCTR2000029544）正在招募2019-nCoV感染患者，評(píng)估favipiravir聯(lián)合干擾素-α，以及favipiravir聯(lián)合baloxavir marboxil（一種流感抑制劑）的有效性。Ribavirin是一種經(jīng)批準(zhǔn)用于治療HCV和呼吸道合胞病毒(RSV)的鳥嘌呤衍生物，已在SARS和MERS患者中進(jìn)行了評(píng)估，但其副作用（如貧血）在高劑量時(shí)可能會(huì)很嚴(yán)重。它是否對(duì)2019-nCoV具有足夠的效力還不確定。

圖片來(lái)源：Nature Reviews Drug DiscoveryRemdesivir（GS-5734）是一種腺嘌呤衍生物的前藥，在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中對(duì)RNA病毒（如MERS和SARS）具有廣譜活性，并已在埃博拉臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告證實(shí)，remdesivir可在體外抑制2019-nCoV [1]；此外，有報(bào)道稱，一例美國(guó)2019-nCoV感染者在靜脈注射remdesivir后得以恢復(fù)。兩項(xiàng)III期試驗(yàn)（NCT04252664和NCT04257656）已經(jīng)在2月初啟動(dòng)，評(píng)估在2019-nCoV感染者中靜脈注射remdesivir（第1天200 mg，之后9天每天100 mg）。試驗(yàn)預(yù)計(jì)完成日期為2020年4月。Galidesivir（BCX4430）是一種腺苷類似物，最初為HCV開(kāi)發(fā)，目前正在進(jìn)行早期臨床研究，評(píng)估其在健康受試者中的安全性和對(duì)黃熱病的療效。臨床前研究中顯示了Galidesivir對(duì)許多RNA病毒的抗病毒活性，包括SARS和MERS。

• 蛋白酶抑制劑

被批準(zhǔn)的蛋白酶抑制劑（包括disulfiram、lopinavir 和 ritonavir）也被報(bào)道對(duì)SARS和MERS具有活性。

Disulfiram是一種被批準(zhǔn)用于治療酒精依賴性的藥物，已被報(bào)道在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中可抑制MERS和SARS的木瓜蛋白酶樣蛋白酶（文末表1），但目前缺乏臨床證據(jù)。

在2019-nCoV感染者中檢測(cè) HIV蛋白酶抑制劑lopinavir/ritonavir的臨床試驗(yàn)（如ChiCTR2000029539）已經(jīng)啟動(dòng)。Lopinavir/ritonavir最初被假設(shè)抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶，似乎在非隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中與改善SARS患者的臨床結(jié)果相關(guān)。然而，HIV蛋白酶抑制劑是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶和木瓜蛋白酶樣蛋白酶尚存在爭(zhēng)議。因?yàn)椋琀IV蛋白酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族，而新型冠狀病毒蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶家族。此外，HIV蛋白酶抑制劑被特別優(yōu)化以適應(yīng)HIV蛋白酶二聚體催化位點(diǎn)的C2對(duì)稱性，但在冠狀病毒蛋白酶中沒(méi)有這種C2對(duì)稱性口袋。

• 刺突糖蛋白抑制劑

刺突糖蛋白也是一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)。Griffithsin是一種來(lái)源于紅藻的凝集素，能與多種病毒糖蛋白（包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白）表面的寡糖結(jié)合。作為預(yù)防HIV的凝膠或灌腸劑，Griffithsin已在I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，但對(duì)于2019-nCoV的治療或預(yù)防，刺突糖蛋白抑制劑的效力和遞送途徑需要被重新評(píng)估。

2. 宿主靶向藥物已批準(zhǔn)用于治療HBV和HCV的聚乙二醇化干擾素α-2a和2b可用于刺激2019-nCoV感染者的先天性抗病毒反應(yīng)。涉及干擾素的試驗(yàn)（ChiCTR2000029387）已啟動(dòng)，如測(cè)試被批準(zhǔn)治療HCV的聚乙二醇化干擾素+Ribavirin組合療法。不過(guò)，目前尚不清楚聚乙二醇化干擾素和核苷化合物是否能協(xié)同作用于2019-nCoV。由于皮下注射干擾素治療有多種不良反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其療效，必要時(shí)可能要減少劑量或中止治療。

經(jīng)批準(zhǔn)用于其他人類疾病的小分子藥物可能會(huì)調(diào)節(jié)2019-nCoV的病毒-宿主相互作用。一種被批準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)劑chloroquine對(duì)2019-nCoV具有抑制作用，目前正在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)（ChiCTR2000029609）中進(jìn)行評(píng)估。被批準(zhǔn)用于腹瀉治療的Nitazoxanide也能在體外抑制2019-nCoV，該藥的抗病毒效果需要在臨床研究中進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估。

值得一提的是，盡管在過(guò)去50年中，許多人嘗試開(kāi)發(fā)針對(duì)宿主的小分子以對(duì)抗病毒感染，但只有maraviroc獲得了FDA批準(zhǔn)，用于治療HIV。

更多希望

快速確定針對(duì)2019-nCoV的有效干預(yù)措施是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。由于安全性已知，且在一些研究中顯示出對(duì)抗其它相近冠狀病毒的活性，重新利用現(xiàn)有的抗病毒藥物可能是應(yīng)對(duì)2019-nCoV一個(gè)潛在的重要短期策略。除了前文的討論，一些其它試驗(yàn)也在計(jì)劃中，測(cè)試針對(duì)2019-nCoV的多種治療選擇，如umifenovir、oseltamivir 和 ASC09F（文末表1）。此外，超過(guò)50個(gè)現(xiàn)有的MERS和/或SARS抑制劑，如galidesivir、蛋白酶抑制劑GC813和化合物3K、解旋酶抑制劑SSYA10-001以及核苷類似物pyrazofurin（文末表1）可被篩選對(duì)抗2019-nCoV。不過(guò)，現(xiàn)有的MERS和/或SARS抑制劑被報(bào)道的EC50和IC50值大多在微摩爾范圍內(nèi)，在這些藥物準(zhǔn)備用于臨床評(píng)估之前，可能需要進(jìn)一步優(yōu)化其對(duì)2019-nCoV的活性。最后，附上該文章提供的抗人類冠狀病毒的抗病毒化合物清單（共65個(gè)，文末表1）。除前文討論的已被批準(zhǔn)以及正在開(kāi)展臨床研究的藥物外，還包括可被考慮用于篩選2019-nCoV最佳抗病毒藥物的臨床前化合物。

數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery

參考資料：

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