幾乎在任何環(huán)境中都可以發(fā)現(xiàn)微生物。在人體中，腸道生態(tài)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的微生物數(shù)量最多。成人腸道微生物組比其人類宿主包含更多的基因，通?？缭秸麄€(gè)分類樹的60多個(gè)屬。此外，腸道內(nèi)的神經(jīng)元數(shù)量僅次于大腦。
近年來，很明顯的發(fā)現(xiàn)是，腸道微生物群通過腸-腦軸與大腦進(jìn)行交流。特別是從動(dòng)物研究來看，腸道微生物組可以影響多種因素，包括2型糖尿病和重度抑郁癥(MDD)的發(fā)展。有趣的是，腸道菌群與抑郁癥相關(guān)的幾種生理功能有關(guān)；這些功能在圖1中進(jìn)行了描述。
圖1 在健康和抑郁癥人群中，腸道菌群對(duì)腸腦軸的影響。左圖：穩(wěn)定和平衡的腸道菌群對(duì)于正常的腸腦軸信號(hào)至關(guān)重要。右圖：在重度抑郁癥中，腸道菌群的改變?cè)诓煌潭壬蠈?duì)腸腦軸產(chǎn)生負(fù)面影響。
從臨床角度來看，抑郁發(fā)作與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)失調(diào)有關(guān)，相反，抑郁癥狀的改善與HPA軸的穩(wěn)定有關(guān)。腸道菌群在HPA軸的編程和反應(yīng)中起作用。Sudo及其同事的一項(xiàng)研究表明，微生物群與HPA功能之間存在直接聯(lián)系。
除影響HPA軸功能外，微生物群還可以通過激活應(yīng)激回路的神經(jīng)元來直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。口腔給藥的研究表明，腸道微生物可以通過激活迷走神經(jīng)通路來介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)。微生物組的改變也會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度激活，產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，這在抑郁癥中是很常見的。最后，抑郁與微生物組產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物的能力受損和腸屏障功能紊亂有關(guān)(見圖1)。
本文從三個(gè)方面論述了微生物組與MDD之間的相互作用。首先，討論了影響MDD發(fā)病/發(fā)展的因素，這些因素也極大地影響了腸道微生物的組成——特別是飲食和壓力生活事件。然后研究了微生物群和MDD之間的相互作用。研究者檢查了表明MDD中微生物群改變的證據(jù)，并討論了為什么在MDD治療中應(yīng)該考慮微生物群。最后，展望未來，并探討微生物群如何成為MDD的治療靶標(biāo)。
腸道微生物群系與MDD的相關(guān)性
腸道菌群是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的系統(tǒng)，隨著時(shí)間不斷發(fā)生變化。在MDD和微生物組的背景下，有兩個(gè)特別突出的影響因素——即飲食和壓力。其他因素，如運(yùn)動(dòng)和衰老，也已經(jīng)被證明會(huì)影響微生物組的組成。
1、飲食改變腸道微生物群：與MDD的相關(guān)性
雖然確切的機(jī)制目前還不清楚，但飲食可以顯著地影響腸道菌群的組成。此外，飲食質(zhì)量也會(huì)影響MDD的嚴(yán)重程度。
例如，在一項(xiàng)大型橫斷面研究中，攝入葉酸和維生素B12相關(guān)的化合物與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。在一項(xiàng)涵蓋16項(xiàng)研究的薈萃分析中，其中15項(xiàng)研究屬于非臨床抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)顯著改善了情緒，但沒有改善焦慮。值得注意的是SMILES試驗(yàn)，這是一項(xiàng)為期12周的飲食干預(yù)，采用改良的地中海飲食來針對(duì)成年人的MDD，結(jié)果強(qiáng)力證明了飲食可以有效地緩解MDD癥狀。
2、壓力改變腸道微生物群：與MDD的相關(guān)性
最近，壓力對(duì)微生物群落的影響變得越來越明顯。通常，報(bào)告的變化是在α多樣性(定義為生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)的多樣性)或β多樣性(定義為生態(tài)系統(tǒng)之間的差異)的水平上，而不是涉及受影響的特定微生物。
雖然在這一領(lǐng)域還需要進(jìn)行大量的人體研究，但現(xiàn)有的證據(jù)表明，人類的微生物群落同樣參與了母親和早期生活的壓力，高壓力的微生物群中梭狀芽胞桿菌屬的多樣性增加，這通常與炎癥和疾病有關(guān)。
3、影響腸道菌群的其他因素：與MDD的相關(guān)性
除了飲食習(xí)慣和壓力之外，其他已知的影響腸道菌群的因素也可能會(huì)間接影響MDD的發(fā)病或發(fā)展。這些因素包括晝夜節(jié)律、運(yùn)動(dòng)和衰老。
研究表明，不僅是微生物群調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，而且晝夜節(jié)律紊亂也會(huì)影響腸道微生物群。越來越多的文獻(xiàn)還研究了運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群和腸腦軸的影響。特別是，適度的運(yùn)動(dòng)已被發(fā)現(xiàn)對(duì)壓力、免疫和能量平衡有積極的影響。但是，微生物組介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)對(duì)腦功能和MDD的積極作用的大小和性質(zhì)仍有待研究。
在老化過程中，微生物群落的穩(wěn)定性會(huì)下降。但是值得注意的是，我們?nèi)匀蝗狈?duì)衰老的腸道微生物群的準(zhǔn)確表征。我們很容易推測(cè)微生物群可能處于衰老和情緒的交叉點(diǎn)，然而，這一假設(shè)還需要在有針對(duì)性的大規(guī)模人群研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。
腸道微生物與抑郁的相互作用
大量的研究，從不同的角度和實(shí)驗(yàn)方法，將腸道微生物組與MDD聯(lián)系起來?，F(xiàn)在不僅MDD的腸道菌群發(fā)生了明顯的改變，而且一些研究也表明，將抑郁個(gè)體的菌群轉(zhuǎn)移到一個(gè)健康的嚙齒類動(dòng)物中，可以引起接受者的抑郁樣行為。
1、腸道微生物組在抑郁癥中發(fā)生了改變
近年來，越來越多的研究表明，與健康對(duì)照組相比，MDD患者腸道微生物組組成發(fā)生了變化，盡管這種變化的具體性質(zhì)因研究而異?？傮w上，MDD患者的α多樣性較低，細(xì)菌門的豐度較高，通常與炎癥相關(guān)，如擬桿菌門。乳酸菌屬和雙歧桿菌屬有時(shí)被報(bào)道對(duì)情緒有積極的影響。
2、腸道微生物組可以轉(zhuǎn)移抑郁癥
必須指出的是，即使抑郁的微生物群在組成上與普通人群不同，但這本身并不足以斷定微生物群落在MDD發(fā)展中發(fā)揮了致病作用。抑郁癥樣行為增加的抑郁癥患者和動(dòng)物的微生物群中的總體趨勢(shì)是：α多樣性下降，與促炎狀態(tài)相關(guān)的微生物相對(duì)豐富度增加，以及宿主體內(nèi)炎癥狀態(tài)升高。
MDD治療過程中的腸道微生物組
微生物組的改變可以在不同程度上影響MDD的發(fā)生/發(fā)展。此外，包括精神藥物在內(nèi)的一些藥物都可能影響腸道菌群的組成。同樣難以證實(shí)和排除的是，人們推測(cè)精神藥物的微生物靶向效應(yīng)可能在這些藥物的作用機(jī)制或副作用中發(fā)揮影響。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，腸道微生物黃褐球菌代謝氟西汀并抑制其情緒影響作用。
1、精神藥物影響腸道菌群
在一項(xiàng)大型體外研究中，包括精神藥物在內(nèi)的幾種藥物影響了人體腸道中常見的40種微生物的生長。雖然這項(xiàng)研究使用的是細(xì)菌單培養(yǎng)，因此沒有考慮到微生物組的巨大復(fù)雜性，但它表明微生物組的組成將受到這些常見藥物的影響。
有趣的是，抗微生物作用不僅可以表達(dá)為抗精神病藥物的副作用，而且也可以作為其抗精神病藥物模式的一部分。許多研究也發(fā)現(xiàn)，常見SSRI類藥物具有體外抗菌活性，這再次證實(shí)了精神藥物可塑造腸道微生物群的觀點(diǎn)。也許是一時(shí)興起，最早研制出的兩種抗抑郁藥異煙肼和異丙酚最初被歸類為抗生素，并作為抗生素在市場上銷售。
2、腸道微生物組影響藥物代謝
全新的藥物微生物學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的是腸道菌群在異種生物(通常是生物系統(tǒng)中不常見的合成分子)代謝中的作用。現(xiàn)在已知包括強(qiáng)心苷、化學(xué)療法藥物和免疫療法藥物在內(nèi)的幾個(gè)藥物類別由腸道菌群代謝，但目前沒有證據(jù)表明微生物干擾如何影響精神藥物的代謝?，F(xiàn)在需要更多的研究，特別是考慮到一些精神藥物可以在體內(nèi)和體外改變腸道微生物群的組成。
展望未來：可能的方法
在認(rèn)識(shí)到微生物組和大腦之間存在一種持續(xù)的雙向關(guān)系之后，我們有理由認(rèn)為微生物組是MDD的治療目標(biāo)。MDD是一種復(fù)雜的疾病，許多患者對(duì)抗抑郁治療沒有反應(yīng)，而其他一些患者則是有反應(yīng)但沒有完全緩解。任何替代方法都應(yīng)該考慮其治療價(jià)值，無論是與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物聯(lián)合治療還是單獨(dú)治療。因此，微生物組代表了治療MDD的潛在靶點(diǎn)。
1、補(bǔ)充腸道微生物組來改善抑郁
除了飲食干預(yù)，旨在改變微生物組組成的治療可分為兩類：益生元和益生菌。益生元被定義為人類不能消化的食物(如纖維)，并且對(duì)宿主的微生物組有有益作用。益生菌是對(duì)宿主有益的活的微生物。當(dāng)益生元和益生菌同時(shí)使用時(shí)(這種情況越來越多)，就會(huì)使用“合生元”一詞。專門為改善心理健康而設(shè)計(jì)的微生物組干預(yù)被稱為心理生物學(xué)。事實(shí)上，已有大量研究報(bào)告了特定益生菌對(duì)情緒的有益影響。
必須強(qiáng)調(diào)的是，像任何治療方法一樣，類型和數(shù)量很重要。同樣重要的是，在臨床前模型中觀察到的有益效果需要在人類環(huán)境中進(jìn)行復(fù)制和確認(rèn)。在微生物學(xué)等相對(duì)較新的領(lǐng)域，批判的態(tài)度和精心設(shè)計(jì)的試驗(yàn)是不可或缺的。
2、糞便微生物組移植治療MDD
在尋找潛在療法時(shí)，來自健康志愿者的糞便微生物組移植即代表了一種可行的方法。正如本綜述前面所討論的，微生物組特征，如微生物組成的改變，或α多樣性，通常與MDD癥狀相關(guān)。糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）已顯示可以將這些特性轉(zhuǎn)移給受體。
雖然還沒有專門的研究，但最近一項(xiàng)關(guān)于FMT對(duì)炎癥性腸病影響的研究報(bào)告稱，健康微生物組接受者的情緒得到改善，表明這項(xiàng)技術(shù)具有潛在的臨床意義。還需要進(jìn)行更多的研究，以確定是微生物還是它們的代謝物通過FMT技術(shù)產(chǎn)生了有益的影響。
總結(jié)
這篇綜述旨在向那些熟悉MDD的神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)領(lǐng)域的人介紹微生物組及其在疾病中的潛在作用。盡管研究還處于早期階段，還有很多尚待了解，但微生物組為開發(fā)潛在的MDD新策略提供了新的途徑。
在整個(gè)綜述中，研究者強(qiáng)調(diào)需要對(duì)抑郁癥和微生物組進(jìn)行更專門的人體研究?，F(xiàn)有的許多人類研究樣本量較低，這可能是腸易激綜合癥等混雜因素造成的。迫切需要對(duì)臨床相關(guān)人群進(jìn)行機(jī)理研究。
在這方面，具有多個(gè)微生物組收集時(shí)間點(diǎn)的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)是梳理出因果關(guān)系的關(guān)鍵。此外，需要對(duì)益生菌，益生元和其他針對(duì)微生物群的干預(yù)措施進(jìn)行縱向研究，以驗(yàn)證這種心理生物學(xué)方法。
參考文獻(xiàn)
Bastiaanssen T F S, Cussotto S, Claesson M J, et al. Gutted! Unraveling the Role of the Microbiome in Major Depressive Disorder[J]. Harvard Review of Psychiatry, 2020, 28(1): 26-39.
