【思諾思】美國醫(yī)師協(xié)會臨床實踐指南的證據(jù)報告：失眠癥的藥理學(xué)治療

快速賺錢筆記 2020-01-23

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睡眠問題非常常見，尤其常見于女性和老年人。失眠會引起多種疾病，反過來，有很多疾病也能引起失眠。失眠的主要癥狀包括：入睡困難、睡眠維持困難，或清晨醒來無法繼續(xù)入眠。通常情況下，失眠癥狀持續(xù)時間較短，不會對人體造成太大危害；而較長時間失眠，則會嚴(yán)重影響人的正常工作學(xué)習(xí)能力。目前定義的失眠癥狀持續(xù)3個月或更長時間。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了幾種用于失眠的藥物，通常用于短期治療。這項研究評估了催眠藥干預(yù)的療效、比較有效性和不良反應(yīng)。這項工作在一定程度上是美國醫(yī)師學(xué)會臨床實踐指南的證據(jù)基礎(chǔ)。睡眠指標(biāo)通常包括入睡潛伏期（sleep-onset latency，SOL）、覺醒時間（wake after sleep onset，WASO）、總睡眠時間（total sleep time，TST）和睡眠效率（臥床時間百分比）。

研究人員搜索了2004年至2015年9月發(fā)布在MEDLINE、Embase、Cochrane對照試驗注冊資料庫和PSYCinfo的相關(guān)英文文獻(xiàn)以及相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，FDA網(wǎng)站產(chǎn)品說明書和ClinicalTrials.gov。分析了患者報告的總體有效性指標(biāo)：睡眠變量和日間功能的改善和不良反應(yīng)。失眠嚴(yán)重指數(shù)量表（Insomnia Severity Index，ISI；0-28分）或匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI；0-21分）是常用量表。根據(jù)患者的睡眠日志評估睡眠特定參數(shù)，包括SOL、TST、WASO、睡眠效率、睡眠質(zhì)量、功能、情緒和生活質(zhì)量。

研究結(jié)果

如下圖所示，共有35項滿足條件的隨機(jī)對照試驗（randomized, controlled trials，RCTs）被納入研究，其中6項為針對老年人的研究，11項觀察性研究提供了長期損害的數(shù)據(jù)，至少持續(xù)4周。大多數(shù)參與者是白人女性，年齡小于50歲。

K表示研究數(shù)量

圖片來源：Ann Intern Med.

一些試驗中所使用的劑量超過了FDA推薦的劑量，特別是針對女性和年齡較大或體弱的成年人。老年人使用的藥物劑量低于一般人群使用的劑量。很少有抗抑郁藥或苯二氮卓類藥物試驗符合納入標(biāo)準(zhǔn)，主要原因是治療時間短。

表1：批準(zhǔn)用于治療失眠的非苯二氮卓類藥物和其他藥物

ER：緩釋片；SL：舌下含片

圖片來源：Ann Intern Med.

在這些研究中，安慰劑效應(yīng)較為顯著。例如，在一項評估唑吡坦的試驗中，隨機(jī)分配到安慰劑組的參與者中，有24%的人在CGI量表上顯示“改善或明顯改善”。在2項評估suvorexant的試驗中，經(jīng)ISI評分，隨機(jī)分配到安慰劑的患者中有42%表示有“治療效果”。在SOL、TST和WASO中也出現(xiàn)較大的安慰劑效應(yīng)，分別比基線改善了19分鐘、39分鐘和30分鐘。

下面是幾種常見藥物的療效和不良反應(yīng)比較：

非苯二氮卓類藥物和其他批準(zhǔn)用于治療失眠的藥物
藥物	療效	不良反應(yīng)	FDA警告
非苯二氮卓類“Z”藥
艾司佐匹克隆	為期12周的研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，艾司佐匹克隆可改善總體結(jié)局；緩解臨床顯著失眠癥狀。可使SOL減少19分鐘，TST增加45分鐘，將WASO減少了11分鐘。一項針對老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，2 mg艾司佐匹克隆在總體結(jié)果方面顯著高于安慰劑（37% vs 24%）。與安慰劑相比，TST和WASO分別提高30分鐘和22分鐘。	常見嗜睡、不愉快的味道和肌肉疼痛。其中1項研究中報道的嚴(yán)重不良反應(yīng)也高于安慰劑（3%vs1%）。記憶障礙、精神不良反應(yīng)、抑郁癥、焦慮和意外傷害的發(fā)生率更高。2%的受試者發(fā)生了導(dǎo)致停藥的嚴(yán)重不良事件。	白天記憶和精神運(yùn)動功能障礙、異常思考和行為改變、復(fù)雜行為（如睡眠駕駛）、抑郁癥和自殺念頭及行為。
扎來普隆	與安慰劑相比，5mg扎來普隆并沒有改善SOL或其他睡眠變量；10mg劑量的扎來普隆雖將SOL減少了10分鐘，但平均SOL仍超過30分鐘；總睡眠時間沒有差異。與安慰劑相比，扎來普?。?0mg）在SOL和TST改善方面有統(tǒng)計學(xué)差異，但這超過了FDA推薦劑量。	少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如幻覺。老年人常見不良反應(yīng)包括疼痛（5％）、嗜睡或眩暈（4％）、胃腸道事件（2％）和心律失常（1％）。
唑吡坦	與安慰劑相比，唑吡坦（5-10 mg）將SOL時間減少了15分鐘，平均SOL時間大于30分鐘。改善了參與者“獲得更好的夜間睡眠”的比例（69％vs49％）；唑吡坦（5-10 mg）將TST增加了23分鐘。一項針對老年人的研究報道，唑吡坦（5mg）與安慰劑相比，將SOL減少了18分鐘。其中，唑吡坦緩釋片與安慰劑相比，CGI評分“改善或顯著改善”的比例較高（85％vs48％）。	沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。精神不良事件、記憶和駕駛障礙發(fā)生率較高，此外，還與骨折風(fēng)險相關(guān)。
食欲素受體拮抗劑
蘇沃雷生	蘇沃雷生（15mg和20mg）治療3個月后，與安慰劑相比，有治療響應(yīng)（55％vs42％），SOL減少6分鐘，但SOL仍然保持30分鐘以上，TST改善16分鐘，WASO改善5分鐘。	與安慰劑相比，嗜睡發(fā)生率為7％vs3％。全因停藥率以及不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥率沒有顯著差異。很少有嚴(yán)重不良反應(yīng)。	認(rèn)知和行為改變，例如失憶、焦慮、幻覺和其他神經(jīng)精神癥狀；復(fù)雜行為，如睡眠駕駛；抑郁癥惡化，包括抑郁癥患者的自殺意念；白日嗜睡；睡眠性麻痹；催眠/半醒狀態(tài)幻覺。
褪黑素受體激動劑
雷美替胺	與安慰劑相比，雷美替胺沒有減少睡眠變量。在老年人研究中，雷美替胺對SOL改善了10分鐘，但沒有改善TST。	盡管雷美替胺在總體停藥率較高，但在不良反應(yīng)類型和發(fā)生率方面，兩組沒有顯著差異。很少出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。	認(rèn)知或行為異常；睡眠駕駛等復(fù)雜行為；并會惡化抑郁癥狀，出現(xiàn)自殺意念。
苯二氮卓類藥
替馬西泮	與安慰劑相比，替馬西泮改善了SOL和TST。而在睡眠效率和SOL減少方面相似。另改善WASO。在老年人研究中替馬西泮并沒有改善。	嗜睡和疲勞方面發(fā)生率較高。	與癡呆相關(guān)，高劑量及半衰期超過24小時的藥物（地西泮、氟西泮和利眠寧）風(fēng)險更大。
三環(huán)類抗抑郁藥
多塞平	經(jīng)過4周治療，多塞平（3mg和6mg）與安慰劑相比改善TST和WASO。多塞平（1-6mg）在老年人ISI評分的改善方面優(yōu)于安慰劑。多塞平可改善睡眠變量。	在不良反應(yīng)和撤藥率方面與安慰劑相比無顯著差異。

n 藥物干預(yù)的效果比較

非苯二氮卓類催眠藥與苯二氮卓類催眠藥

1項為期4周的RCT（n = 223）比較唑吡坦（10 mg）與替馬西泮（20 mg）。CGI、SOL和WASO在各組之間相似。與替馬西泮相比，唑吡坦的總睡眠時間增加了27分鐘。一項為期4周的試驗中，比較了唑吡坦8 mg與替馬西泮15 mg對老年人的影響。兩組間有相似的SOL和TST。在不良反應(yīng)、總撤藥率和不良反應(yīng)患者比例方面沒有具體報道。

非苯二氮卓類催眠藥與非苯二氮卓類催眠藥

在扎來普隆與唑吡坦的比較中，總撤藥率和至少一次不良反應(yīng)的參與者比例沒有顯著差異。

認(rèn)知行為療法與藥物比較

在將認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）與常用睡眠藥物（唑吡坦或替馬西泮）單獨(dú)使用或聯(lián)合使用進(jìn)行比較?？傮w而言，總體結(jié)果和大多數(shù)睡眠變量的證據(jù)不足。差異很小，沒有統(tǒng)計學(xué)意義。藥物和CBT組之間的總撤藥率沒有差異。

結(jié)論

該研究共涉及35項隨機(jī)對照試驗，至少持續(xù)4周。其中11項研究評估了長期使用的危害性。盡管絕對效應(yīng)值很小，但與安慰劑相比，艾司佐匹克隆、唑吡坦和蘇沃雷生在短期內(nèi)改善了成人失眠和睡眠結(jié)局。苯二氮卓類催眠藥、褪黑素受體激動劑和抗抑郁藥證據(jù)不足或強(qiáng)度偏低，且大部分研究對老年人的研究證據(jù)不足。因證據(jù)較少，不足以比較藥物治療組之間或藥物治療組與行為治療組之間的療效。但藥物治療失眠的比較有效性和長期療效尚不清楚。

失眠癥的藥物治療可能導(dǎo)致認(rèn)知和行為改變，并可能與偶發(fā)但嚴(yán)重的危害有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

Pharmacologic Treatment of Insomnia Disorder: An Evidence Report for a Clinical Practice Guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016;165:103-112. doi:10.7326/M15-1781

編輯：彭志平