本文作者：張康平，張琪，于愷英，陳永兵，饒本強(qiáng)，石漢平 （首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院?胃腸外科，北京?100038）

【摘要】?吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）不僅是啟動(dòng)色氨酸分解代謝的關(guān)鍵酶，也是一種與機(jī)體外周免疫耐受現(xiàn)象和機(jī)體免疫抑制作用相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)酶。IDO作為一種免疫抑制分子，在多種惡性腫瘤組織中高表達(dá)，并與不良預(yù)后密切相關(guān)，因此有效抑制IDO活性可啟動(dòng)體內(nèi)抗腫瘤免疫反應(yīng)。將IDO抑制劑與手術(shù)、化療、放療等進(jìn)行聯(lián)合治療，是近年來(lái)不斷被探究且前景良好的腫瘤治療方向。IDO抑制劑種類(lèi)主要包括：1-甲基-DL-色氨酸（1-methyl-DL-tryptophan，1-MT）和epacadostat為代表的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，navoximod為代表的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，以及BMS-986205、exiguamine A等其他種類(lèi)的抑制劑。IDO抑制劑種類(lèi)繁多，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的較少，本文主要針對(duì)indoximod、epacadostat、navoximod、BMS-986205和HTI-1090等IDO抑制劑的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】?吲哚胺2,3-雙加氧酶；腫瘤；吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑

免疫治療仍是腫瘤治療的活躍領(lǐng)域，隨著人們對(duì)腫瘤微環(huán)境、腫瘤免疫逃逸和腫瘤免疫耐受等現(xiàn)象認(rèn)識(shí)的逐步深入，備受矚目的腫瘤免疫治療已在免疫檢查點(diǎn)抑制劑方面取得突破性進(jìn)展，特別是程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）/程序性死亡蛋白配體-1（programmed death lig-a-nd-1，PD-L1）抑制劑、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑等，為免疫療法譜寫(xiě)了嶄新篇章。吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）作為一種抑制性免疫檢查點(diǎn)，被發(fā)現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用，已成為腫瘤免疫治療中重要的研究目標(biāo)。

1?IDO表達(dá)與調(diào)節(jié)

IDO是L-色氨酸（L-tryptophan，L-Trp）分解代謝主要途徑中的關(guān)鍵限速酶，可催化L-色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝生成犬尿氨酸及其多種衍生物，如可維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸[1,2]。IDO同時(shí)也是一種重要的免疫調(diào)節(jié)酶[3]，其通過(guò)生成的代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。IDO是由人類(lèi)第8號(hào)染色體上的INDO基因編碼的細(xì)胞內(nèi)含鐵血紅素酶，含有403個(gè)氨基酸，總分子量約為42 kDa[4]。IDO包括吲哚胺2,3-雙加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1）和吲哚胺2,3-雙加氧酶 2（indoleamine 2,3-dioxygenase 2，IDO2），其中IDO2的調(diào)控作用與IDO1并不完全一致。在正常人體中，IDO主要在小腸、女性生殖道和胎盤(pán)等部位呈低表達(dá)[5,6]。研究表明，IDO在肺癌[7]、黑色素瘤[8]、乳腺癌[9]、卵巢癌[10]、默克爾細(xì)胞癌[11]和結(jié)腸癌[12]等多種惡性腫瘤患者體內(nèi)活性增強(qiáng)，呈高表達(dá)狀態(tài)，且IDO高表達(dá)與預(yù)后較差有關(guān)。研究表明，IDO是導(dǎo)致人體內(nèi)外周免疫耐受的一種內(nèi)源性機(jī)制[13]，也是腫瘤免疫治療中重要的調(diào)控靶點(diǎn)[14]，與促進(jìn)腫瘤免疫耐受、腫瘤發(fā)展和惡性腫瘤不良預(yù)后密切相關(guān)[15-17]。因此，IDO被認(rèn)為是一個(gè)能夠增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果的新靶點(diǎn)。在腫瘤微環(huán)境中，IDO通過(guò)耗竭局部微環(huán)境中的色氨酸，進(jìn)而抑制絲/蘇氨酸蛋白激酶——哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白敏感型復(fù)合體1（mammalian target of rapa-m-ycin complex 1，mTORC1），致使T淋巴細(xì)胞功能喪失；也可通過(guò)激活一般性調(diào)控阻遏蛋白激酶2（general control nonderepressible 2 kinase，GCN2），導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞增殖減少[18,19]。此外，IDO催化色氨酸分解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可以激活芳香烴受體AhR，抑制T細(xì)胞增殖[20,21]。IDO還可以誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞擴(kuò)增，激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能[22,23]。在上述代謝通路中，IDO抑制劑主要通過(guò)與色氨酸競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IDO的催化結(jié)構(gòu)域或非競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)制來(lái)影響色氨酸的代謝，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)IDO的抑制作用（圖1）。

2?IDO抑制劑臨床發(fā)展現(xiàn)狀

當(dāng)前報(bào)道的大多數(shù)IDO抑制劑仍尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的主要包括indoximod（1-D-MT，吲哚莫德，NLG-8189）、epaca-dostat（INCB024360）、navoximod和BMS-986205等。以下主要介紹6種IDO抑制劑單一或聯(lián)合用藥的臨床研究現(xiàn)狀。表1匯總了主要討論的6種IDO抑制劑目前具有代表性的臨床試驗(yàn)信息。

2.1?indoximod又稱(chēng)1-D-MT，吲哚莫德，NLG-8189，是由NewLink Genetics（NLNK）公司研發(fā)的最具代表性的色氨酸類(lèi)似物抑制劑（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2）。1-MT有2種立體異構(gòu)體，即左旋體1-L-MT與右旋體1-D-MT（indoximod）。色氨酸消耗將導(dǎo)致mTORC1信號(hào)通路受到抑制，indoximod能夠減輕該抑制作用，恢復(fù)mTORC1的活性，因此indoximod并非作用于IDO本身，而是間接發(fā)揮抑制作用[18,25]。indoximod單藥或聯(lián)合化療（indoximod與多西他賽聯(lián)合）治療晚期乳腺癌或其他實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者對(duì)其耐受性良好[26,27]。一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00567931）觀察了晚期惡性腫瘤患者單獨(dú)應(yīng)用indoximod治療的最大耐受劑量和毒性，當(dāng)藥物劑量達(dá)2000 mg，每日2次，給藥后2.9 h時(shí)達(dá)最大血藥濃度，約為12 μmol/L，藥物半衰期為10.5 h，受試的48例患者中，5例患者病情穩(wěn)定超過(guò)6個(gè)月[27,28]。

提示indoximod具有良好的口服生物利用率、安全性和耐受性。但有研究指出，indoximod單藥幾乎沒(méi)有發(fā)揮抗腫瘤作用，而與其他治療方法聯(lián)合使用時(shí)療效顯著增強(qiáng)[13]。一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的隨機(jī)研究（NCT01560923）中，46例應(yīng)用樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗免疫療法治療的患者被分為安慰劑組（24例）和indoximod組（22例），結(jié)果顯示indoximod組患者總生存期延長(zhǎng)超過(guò)2倍，且患者對(duì)該藥物的耐受性良好，兩組患者的不良反應(yīng)無(wú)顯著差異[29]。目前IDO抑制劑與化療、放療聯(lián)合治療的試驗(yàn)結(jié)果喜憂(yōu)參半，有多項(xiàng)注冊(cè)研究仍在繼續(xù)探究IDO的聯(lián)合治療方案（如NCT01792050，NCT02052648，NCT02077881，NCT02502708，NCT02835729）?？偫ǘ裕琲ndoximod是一種具有廣泛潛在用途的重要的IDO抑制劑，其安全性較好，并有望改善腫瘤治療現(xiàn)狀[17]，但聯(lián)合治療的方案應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.2?epacadostat又名INCB024360，是由Incyte公司研發(fā)的N-羥基脒類(lèi)具有高度選擇性的IDO抑制劑，該抑制劑是目前開(kāi)展研究最快、最深入的一種高效色氨酸競(jìng)爭(zhēng)性IDO抑制劑（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3）。epacadostat可與犬尿氨酸的底物色氨酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IDO的催化結(jié)構(gòu)域，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性抑制IDO的作用，從而有效干預(yù)色氨酸代謝過(guò)程，使得效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖增強(qiáng)、凋亡減少和CD86 樹(shù)突狀細(xì)胞活化增加，同時(shí)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的擴(kuò)增[30]。

epacadostat主要用于卵巢癌、黑色素瘤、骨髓增生異常綜合征等的治療。研究顯示，epacadostat在細(xì)胞內(nèi)抑制IDO1的半數(shù)有效濃度對(duì)IDO2和色氨酸2,3-雙加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase，TDO）的抑制作用很弱，證明其對(duì)IDO1作用特異性較強(qiáng)[31]。NCT01195311研究為epacadostat的Ⅰ期臨床劑量遞增試驗(yàn)，52例晚期惡性實(shí)體瘤患者服用該藥治療，劑量為50 mg每日1次或50、100、300、400、500、600或700 mg每日2次，并在為期28 d的治療周期內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示7例患者病情穩(wěn)定持續(xù)16周（112 d）以上，提示epacadostat耐受性良好[32]。

為了探究epacadostat的安全性和給藥方案，研發(fā)者后續(xù)開(kāi)展了多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在隨機(jī)雙盲的ECHO-301試驗(yàn)中[33-35]，epacadostat與帕博利珠單抗聯(lián)合用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想，該組合未改善中位無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)，總生存期也無(wú)顯著差異，致使研究提前終止[34]。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（ECHO-301/KEYNOTE-252）中，與安慰劑＋帕博利珠單抗組相比，epacadostat（100 mg，每日2次）＋帕博利珠單抗并不能改善無(wú)進(jìn)展生存期或總生存期，認(rèn)為通過(guò)抑制IDO作為增強(qiáng)抗PD-1治療活性的方案的有效性仍然不確定[33]。

但在epacadostat與帕博利珠單抗聯(lián)合使用的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，共納入62例ⅢB期、Ⅳ期或復(fù)發(fā)性腫瘤（包括非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤等）患者，8例患者達(dá)到完全緩解的最佳結(jié)果，17例患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，15例患者出現(xiàn)客觀反應(yīng)。84%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)，主要為疲勞、皮疹等，24%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)不良反應(yīng)[36]?？傮w來(lái)看，epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗在一些試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性，且在晚期實(shí)體瘤中有抗腫瘤作用[36]。即使epacadostat在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中具有良好結(jié)果，但其未來(lái)能否在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中獲得理想結(jié)果，還需等待正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)發(fā)布結(jié)果并對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

2.3?navoximod又名GDC-0919，NLG-919，是由NewLink Genetics公司研發(fā)的一種活性較好的非競(jìng)爭(zhēng)性IDO抑制劑，含有色氨酸IDO抑制劑的4-苯基咪唑結(jié)構(gòu)，其較epacadostat和BMS-986205具有更強(qiáng)的抗IDO活性（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4）。navoximod目前處于Ⅰ期臨床研究階段，應(yīng)用于復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的治療。

Ma等[37]研究發(fā)現(xiàn)，navoximod吸收迅速并且具有良好的耐受性。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，navoximod在高達(dá)800 mg、每日2次的劑量下仍具有良好的耐受性，能有效降低血漿犬尿氨酸水平，并且觀察到疾病穩(wěn)定[38]。然而，2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)所公布的navoximod聯(lián)合紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，該組合在無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期、客觀緩解率等指標(biāo)中均未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，Jung等[39]開(kāi)展的晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，atezolizumab聯(lián)合navoximod治療對(duì)于晚期實(shí)體瘤患者具有良好的安全性和可耐受性。盡管試驗(yàn)中觀察到了抗腫瘤活性，但沒(méi)有明確證據(jù)表明atezolizumab聯(lián)合navoximod是有益于治療的。navoximod仍是一種具有潛力的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

2.4?BMS-986205BMS-986205是由Bristol-Myers Squibb公司投資研發(fā)的一種獨(dú)特的IDO抑制劑（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖5）。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，BMS-986205對(duì)IDO的抑制效果好[40,41]。NCT02658890研究比較BMS-986205單藥與BMS-986205聯(lián)合納武利尤單抗治療黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究。一份中期報(bào)告指出該化合物在患者中耐受性良好。在其他類(lèi)型晚期癌癥患者中也進(jìn)行了相同組合的研究（NCT03192943），并于2018年完成，結(jié)果顯示BMS-986205安全性和耐受性均良好。目前將BMS-986205聯(lián)合納武利尤單抗治療肝癌的臨床試驗(yàn)正在招募中（NCT03695250）[42]。

2.5?PF-06840003?PF-06840003是由輝瑞公司研發(fā)的非競(jìng)爭(zhēng)性、非血紅蛋白結(jié)合的IDO抑制劑，也是一種生物利用度較高的選擇性IDO抑制劑（結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖6）。PF-06840003可以通過(guò)人體血-腦脊液屏障，因此對(duì)腫瘤腦轉(zhuǎn)移可能有干擾和抑制作用。在基礎(chǔ)研究中，PF-06840003增強(qiáng)了抗腫瘤作用。目前，PF-06840003已在惡性膠質(zhì)瘤患者中開(kāi)展了Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02764151）[43]。

2.6?HTI-1090也稱(chēng)為SHR9146，是一種新型且高效的小分子IDO1/TDO雙重抑制劑，其結(jié)構(gòu)與epacadostat類(lèi)似，具有良好的口服生物利用度和安全性，一項(xiàng)關(guān)于HTI-1090治療晚期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT03208959）已在2019年1月完成。

3?展望

當(dāng)前仍有多種IDO抑制劑正在研發(fā)中。另外，在腫瘤免疫療法中將納米技術(shù)與IDO抑制劑相融合，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的靶向治療既具有前景也具有挑戰(zhàn)性[44,45]。IDO在誘導(dǎo)宿主腫瘤免疫耐受反應(yīng)中的機(jī)制復(fù)雜多樣，很多有關(guān)IDO調(diào)控腫瘤免疫的理論和猜測(cè)仍需要進(jìn)一步探索、研究與證實(shí)。此外，關(guān)于IDO抑制劑的研發(fā)雖然取得了很大進(jìn)展，但I(xiàn)DO抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物、靶向藥物以及免疫療法、放療進(jìn)行聯(lián)合治療的效果仍需驗(yàn)證。