來源：中國肺癌雜志2 0 1 8年12月第21卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2018, Vol.21, No.12

彭曉瀟  周清

作者單位：510080 廣州，廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院），廣東省肺癌研究所（通訊作者：周清，E-mail: gzzhouqing@126.com）

本文受國家自然科學基金面上項目（No.81572282）及廣東省自然科學基金自由申請項目（No.2015A030313539）資助

【摘要】程序性細胞死亡分子1/配體1（programmed death 1/programmed death ligand 1, PD-1/PD-L1）抑制劑已成為晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）重要治療手段之一。目前已有一部分NSCLC患者可以接受PD-1抑制劑單藥作為一線免疫腫瘤治療（immuno-oncology，IO，又簡稱免疫治療），但應用時的諸多限制使可成為IO一線單藥治療候選者的人群有限。使IO一線治療可讓更廣人群的更多獲益，多項研究正聚焦于IO與其他藥物在NSCLC中的聯(lián)合應用。本文回顧了近年來IO一線聯(lián)合治療的最新臨床數(shù)據(jù)，提示在PD-1/PD-L1抑制劑的基礎上，聯(lián)合其他IO、化療、抗血管生成藥物、靶向治療或放療可能產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同效應，有望使更多初治患者獲益。

【關鍵詞】程序性死亡分子1/程序性死亡配體1抑制劑；肺腫瘤；一線聯(lián)合；免疫腫瘤治療

參 考 文 獻 

詳見《中國肺癌雜志》2 0 1 8年12月第21卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2018, Vol.21, No.12

以程序性死亡分子1（programmed death 1, PD-1）抑制劑為代表的免疫腫瘤治療（immuno-oncology，IO，又簡稱免疫治療）在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中的一線研究數(shù)據(jù)令人矚目，并已經(jīng)成為無驅(qū)動基因、程序性死亡配體1（programmed death ligand 1, PD-L1）高表達（≥50%）、不可手術的局部或轉(zhuǎn)移性晚期NSCLC患者新的標準一線治療手段之一，但應用時的諸多限制使可成為IO一線單藥治療候選者的人群有限。為使IO一線治療可讓更廣人群更多獲益，多項研究正聚焦于IO與其他藥物在NSCLC中的聯(lián)合應用，并取得了令人鼓舞的進展。本文回顧了近年來IO聯(lián)合治療的最新進展與探索方向，旨在為相關領域的臨床醫(yī)生提供一定參考。

1 IO在NSCLC中的抗腫瘤作用機制

目前僅PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑獲批用于治療NSCLC。PD-1/PD-L1通路是NSCLC腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)測的重要方式之一。PD-1廣泛表達于腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）、B細胞、自然殺傷細胞、單核細胞和樹突狀細胞（dendritic cell, DC）表面[1,2]，通過與其配體PD-L1的結合，抑制腫瘤微環(huán)境中T細胞的增殖、活性和存活，減少干擾素-γ（interferon γ, IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α, TNF-α）、白介素-2等免疫效應分子的表達，從而使T細胞功能失調(diào)并加速耗竭，減弱抗腫瘤效應[3]。PD-L1可表達于多種腫瘤細胞表面，如肺癌、胃癌、結直腸癌、腎癌、膀胱癌等[4]。這些腫瘤細胞可通過多個原癌基因信號通路激活PD-L1的表達，或通過浸潤免疫細胞持續(xù)表達的炎性細胞因子（如IFN-γ等）造成PD-L1的適應性上調(diào)[4]。因此，PD-1/PD-L1通路在降低腫瘤特異性T細胞活性、抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應等方面發(fā)揮重要作用，抑制這一通路可恢復T細胞對腫瘤的殺傷活性、控制腫瘤生長。

2 IO單藥治療在NSCLC中的一線應用現(xiàn)狀與不足

IO治療的優(yōu)勢在于一旦患者產(chǎn)生應答，其應答效應往往持久，甚至數(shù)年之后仍可有效，且獲得性耐藥發(fā)生較低（例如，CA209-003研究最新隨訪數(shù)據(jù)顯示，75%存活的晚期NSCLC患者接受PD-1抑制劑nivolumab治療后5年時仍有應答，患者5年生存率可達16%）[5]。但另一方面，IO治療原發(fā)性無應答患者比例較高（二線單藥治療不考慮PD-L1水平時，總體人群有效率為10%-20%）[6]。目前僅PD-1抑制劑pembrolizumab獲批成為PD-L1≥50%、驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的一線治療。這一IO單藥治療無疑可使部分PD-L1高表達的NSCLC患者獲益，但也存在諸多限制。

首先，盡管PD-L1高表達人群接受pembrolizumab一線單藥治療時有效率可達45.5%且生存獲益顯著，但這部分患者僅占所有NSCLC初治人群的30%[7,8]。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡等權威指南的建議，排除PD-L1低表達（僅約30%的NSCLC患者≥50%）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR，約50%的亞洲患者）與間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK，約5%的NSCLC患者）陽性突變以及體能狀態(tài)（performance status, PS）評分較差的患者之后，最終僅約10%的患者可能成為IO一線單藥治療的適宜人群[8]；其次，pembrolizumab給予治療之前，需對患者PD-L1表達狀態(tài)進行伴隨診斷，測得患者PD-L1表達≥50%（22C3試劑盒檢測）方可用藥，其中的報告回復時間在真實環(huán)境中是否會影響患者生存轉(zhuǎn)歸有待證實[8]；再次，即使是PD-L1≥50%的患者，亦有半數(shù)以上對PD-1抑制劑無效，提示這類患者可能存在其他免疫抑制機制，如細胞毒性T細胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）、吲哚胺2,3-雙加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）過表達等[9]。臨床前研究[9]證實，對不同的、互為補充的免疫抑制通路的雙重或多重聯(lián)合拮抗，可能產(chǎn)生協(xié)同作用，使更多單藥治療“無效”患者產(chǎn)生抗腫瘤效應。因此，為進一步提高療效并使更多患者獲益，針對PD-1/PD-L1抑制劑最優(yōu)生物標志物的探索與聯(lián)合治療新方向的探索開始成為研究者們關注的新焦點，有關IO與多種治療手段一線聯(lián)合應用的研究不斷涌現(xiàn)。

3 IO聯(lián)合方案在NSCLC中的一線應用現(xiàn)狀

3.1 IO+IO

PD-1與CTLA-4同屬免疫檢查點分子，但作用機制不同，并在免疫反應的不同階段對T細胞的活化發(fā)揮負向調(diào)控作用。CTLA-4可在初始T細胞的最初活化階段阻止T細胞的激活與效應功能，而PD-1則在免疫反應的較晚期作用于已活化的T細胞，抑制T細胞的活化程度與細胞毒性[3]。因此，CTLA-4與PD-1的雙重拮抗可起到協(xié)同作用，在免疫反應早期誘導大量T細胞的活化與增殖、晚期恢復耗竭T細胞的免疫活性，并降低調(diào)節(jié)T細胞（regulatory T cell, Treg）介導的免疫抑制效應[3]。動物模型研究顯示，PD-1/CTLA-4聯(lián)合拮抗可增強免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應、優(yōu)化效應T細胞/Treg比例、增加IFN-γ/TNF-α雙重分泌性CD8⁺ T細胞出現(xiàn)頻率，將腫瘤微環(huán)境由免疫抑制轉(zhuǎn)變?yōu)門IL浸潤與免疫清除狀態(tài)[10]。基于此，有關PD-1/CTLA-4聯(lián)合治療的大型臨床研究陸續(xù)開展。

CheckMate 012研究中有關nivolumab+ipilimumab聯(lián)合隊列的最新結果令人矚目[11]。共77例未經(jīng)化療、PS評分0分-1分的IIIb期/IV期NSCLC患者隨機接受nivolumab 3 mg/kg Q2W+ipilimumab 1 mg/kg Q12W（N+I Q12W, n=38）或Q6W（N+I Q6W, n=39）治療，最新的2年總生存（overall survival, OS）分析顯示[12]，N+I Q12W與Q6W兩組患者的匯總客觀緩解率（objective response rate, ORR）達到43%，中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）為8.0個月，1年OS率為76%。根據(jù)PD-L1<1%、≥1%和≥50%進行分層分析后發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達人群的生存獲益更為顯著（具體有效性數(shù)據(jù)見表1）。研究結果提示，nivolumab+ipilimumab一線聯(lián)合治療晚期NSCLC患者安全性可控，有效性顯著且持久。

Checkmate-227 III期研究（第1部分）[14]進一步在高腫瘤突變負荷（≥10突變/Mb）的IV期或復發(fā)性NSCLC患者中探索了nivolumab+ipilimumab一線治療對患者生存預后的影響。研究顯示，在高腫瘤突變負荷、未經(jīng)化療的晚期NSCLC患者中，nivolumab+ipilimumab一線治療（n=139）較化療（n=160）可使患者1年PFS率（42.6% vs 13.2%）和中位PFS期（7.2個月 vs 5.5個月，HR=0.58；P<0.001）顯著改善，ORR也有所提高（45.3% vs 26.9%）。Nivolumab+ipilimumab相較于化療的生存獲益在各亞組中廣泛一致，包括不同PD-L1水平（≥1%或<1%）、不同組織學分型（鱗癌或非鱗癌）和不同體力狀態(tài)評分（0分或≥1分）的人群。Nivolumab +ipilimumab組和化療組的3級-4級治療相關不良事件（treatment related adverse event, TRAE）發(fā)生率分別為31.2%和36.1%。研究進一步證實了nivolumab+ipilimumab聯(lián)合治療在NSCLC中的應用前景，并提示突變負荷可能成為適宜人群篩選的標志物之一。

另一項有關PD-L1抑制劑durvalumab與CTLA-4抑制劑tremelimumab聯(lián)合用藥的Ib期研究納入了102例未經(jīng)免疫治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者（其中6%未經(jīng)系統(tǒng)化療），給予不同劑量的聯(lián)合治療[15]。結果顯示，28%的患者因TRAE終止了治療，剩余63例療效可評估患者的ORR為17%。有關durvalumab與tremelimumab的一線聯(lián)合治療III期研究MYSTIC（NCT02453282）、NEPTUNE（NCT02542293）等仍在進行，目前尚無結果發(fā)表。

3.2 IO+化療

既往研究顯示，傳統(tǒng)的化療藥物可能通過不同途徑激活抗腫瘤免疫反應，包括誘導具免疫原性的腫瘤細胞死亡，或擾亂腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)控的策略[16]。例如，蒽環(huán)類藥物治療的腫瘤細胞可分別通過嘌呤受體或Toll樣受體-4激活TIL和DC，從而使其成為“免疫性腫瘤細胞”，激活抗腫瘤免疫反應[17]；吉西他濱也可通過誘導腫瘤細胞凋亡、增強CD8⁺ T細胞的交叉提呈、修復腫瘤浸潤性DC的抗原提呈缺陷等多效性手段激活免疫效應[16]。因此，IO與化療的聯(lián)合用藥可能具有協(xié)同作用，但與化療藥物的類型、劑量和用藥方案（同時或序貫）密切相關[16]。

KETNOTE-021 G隊列II期研究的最新數(shù)據(jù)顯示[18]，對于晚期非鱗癌NSCLC患者，在標準一線化療（卡鉑+培美曲塞，PC）基礎上聯(lián)合pembrolizumab可顯著改善非鱗癌患者的ORR并延長其PFS。中位隨訪2年時，pembrolizumab+PC（n=60）組的ORR、PFS和OS均顯著優(yōu)于PC化療組（n=63），其中ORR分別為57%和30%（P=0.001,6），中位PFS分別為24.0個月與9.3個月（HR=0.534, P=0.004,9），中位OS則分別為未到達與21.1個月（HR=0.56, P=0.015,1）。聯(lián)合組和化療組3級-5級不良事件（adverse event, AE）發(fā)生率分別為41%與27%。根據(jù)KEYNOTE 021研究的前期結果，食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）已于2017年5月批準pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗癌NSCLC的一線治療。但值得注意的是，對于PD-L1表達在1%-49%范圍內(nèi)的患者，pembrolizumab聯(lián)合化療組的ORR反而低于單用化療組（26% vs 39%）[19]，這一結果與PD-L1<1%、PD-L1≥50%的人群截然相反，是樣本量過小造成的偶然偏倚，又或是這部分低表達的患者更適合接受化療或其他聯(lián)合治療？后續(xù)的大樣本隨機對照研究或可回答這一問題。

III期研究KEYNOTE 189和KEYNOTE 407分別探索了pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療在非鱗癌和鱗癌NSCLC人群中的有效性與安全性。KEYNOTE 189研究中位隨訪10.5個月時[20]，pembrolizumab+含鉑化療（n=410）組的ORR、PFS和12個月OS率均顯著優(yōu)于安慰劑+含鉑化療組（n=206），其中ORR分別為47.6%和18.9%（P<0.001），中位PFS分別為8.8個月與4.9個月（HR=0.52, P<0.001），12月OS率估計值則分別為69.2%與49.4%（HR=0.49, P<0.001）。在PD-L1表達<1%、1%-49%和≥50%的非鱗癌人群中，pembrolizumab+化療組12個月OS率的HR值較安慰劑+化療組分別為0.59、0.55和0.42，顯示無論PD-L1表達水平如何，非鱗癌NSCLC患者均可從pembrolizumab聯(lián)合治療中得到總生存獲益。Pembrolizumab+化療組和安慰劑+化療組≥3級AE的發(fā)生率分別為67.2%與65.8%。KEYNOTE 407研究的最新中期分析則顯示[21]，中位隨訪7.7個月時，pembrolizumab+化療（n=101）較安慰劑+化療（n=103）顯著提高轉(zhuǎn)移性鱗癌NSCLC患者的ORR（58.4% vs 35.0%, P=0.000,4）。Pembrolizumab+化療組與安慰劑+化療組持續(xù)緩解≥6個月的患者比例分別為65.8%與45.6%，≥3級AE的發(fā)生率則分別為64.4%與74.5%，且無新型AE發(fā)生。Pembrolizumab+化療一線聯(lián)合方案在鱗癌NSCLC人群中的初步有效性和耐受性良好。

CheckMate 012研究[22,23]中nivolumab+含鉑雙藥化療的結果顯示，nivolumab（5 mg/kg或10 mg/kg）聯(lián)合含鉑雙藥方案治療NSCLC患者的ORR可達46%，疾病控制率達89%，中位OS可達19.2個月，1年、2年、3年OS率分別為71%、37%和25%。所有聯(lián)合組選定3級-4級AE（如內(nèi)分泌、胃腸道、肝、腎、肺毒性等）的發(fā)生率均≤7%。后續(xù)的CheckMate 227 III期研究（第2部分）[24]將納入更多未經(jīng)系統(tǒng)抗癌治療的IV期或復發(fā)性NSCLC患者，預計約480例患者隨機接受含鉑雙藥化療或nivolumab+化療聯(lián)合方案。值得注意的是，這項研究目前也已經(jīng)在中國開展。

另一項多中心、多臂Ib期研究（GP28328）[25]評估了PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合一線化療方案在多種腫瘤中的安全性和有效性。在NSCLC試驗組中，共76例可評估的、未經(jīng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者隨機接受了15 mg/kg atezolizumab Q3W聯(lián)合下列方案之一治療：卡鉑+紫杉醇（TC）Q3W（n=25）、PC Q3W（n=25）和卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇（Nab-C）QW（n=26）。各組患者確定的ORR分別為36%、64%和46%；中位PFS分別為7.1個月、8.4個月和5.7個月；中位OS分別為12.9個月、19.3個月和14.8個月。該研究顯示atezolizumab聯(lián)合一線化療方案可耐受，根據(jù)ORR、OS、PFS評估的臨床有效性良好，提示atezolizumab與化療之間或有潛在的協(xié)同作用。但樣本量有限，需要進一步研究支持。后續(xù)III期研究IMpower 130（atezolizumab+Nab-C, n=715）、IMpower 131（atezolizumab+TC/Nab-C, n=1,025）和IMpower 132（atezolizumab+PC, n=568）均在進行之中。其中IMpower 131研究的最新結果[26]顯示，atezolizumab+Nab-C較單用Nab-C可顯著延長患者中位PFS（6.3個月 vs 5.6個月；HR=0.715；P=0.000,1），PD-L1表達陽性的患者PFS獲益更為顯著。初步OS結果尚未發(fā)表。Atezolizumab+TC/Nab-C治療患者的安全性特征與既往報道一致，無新型AE發(fā)生，TRAE發(fā)生率與Nab-C組也無顯著差異。

聯(lián)合用藥的時機與不良反應的處理，將是IO與標準化療聯(lián)合用藥時需考慮的問題。最佳聯(lián)合時機應最小化兩者的相互拮抗作用并最大化協(xié)同效應，目前一個可能的策略是在手術和化療有效縮小腫瘤體積至微小殘留病灶存在時給予IO治療，從而使過大的腫瘤體積對抗腫瘤免疫效用的負面影響降至最低，同時又使化療可調(diào)節(jié)殘余腫瘤細胞的免疫表型[16]。如何尋找免疫治療與化療聯(lián)合最適宜的用藥人群、如何更好地平衡協(xié)同抗腫瘤效應與不良反應，也將成為這一領域未來的挑戰(zhàn)[16]。

3.3 IO+抗血管生成藥物

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通路不僅可以在腫瘤血管化過程中發(fā)揮作用，也是腫瘤細胞發(fā)生免疫逃避的機制之一[27]。既往研究表明，抗腫瘤免疫反應與腫瘤血管生成的相關通路存在相互影響。VEGF可促進免疫抑制性細胞群體的產(chǎn)生（如Treg和髓細胞源性抑制細胞等）、限制DC等抗原提呈細胞的成熟和效應T細胞的功能、阻礙腫瘤特異性T細胞和其他免疫效應細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤和遷移，因此，VEGF抑制劑可通過拮抗上述多種途徑增強機體的抗腫瘤免疫效應。另一方面，免疫檢查點抑制劑也可介導腫瘤血管病變，進而導致腫瘤壞死和單核細胞大量浸潤至腫瘤內(nèi)部[27]。臨床前研究與其他腫瘤中的臨床研究均證實，IO與VEGF抑制劑（如貝伐珠單抗）可能產(chǎn)生協(xié)同作用[27]。

IMpower 150研究[28]中位隨訪15個月的最新結果顯示，在無EGFR/ALK突變的意向治療人群中，atezolizumab +TC+貝伐珠單抗組患者（n=356）經(jīng)研究者評估的中位PFS和中位OS均顯著長于貝伐珠單抗+TC組（n=336；中位PFS：8.3個月vs 6.8個月，P<0.000,1；中位OS：19.2個月vs 14.4個月，P=0.026,2），1年PFS率亦較高（37% vs 18%）。比較有意思的是，亞組分析顯示無論肝轉(zhuǎn)移及EGFR、ALK或KRAS突變狀態(tài)如何，atezolizumab+TC+貝伐珠單抗均可使患者獲益[28,29]。兩組患者嚴重TRAE發(fā)生率分別為25.4%和19.3%，聯(lián)合方案的AE特征與既往單一藥物的已知安全性一致。

有關PD-1/PD-L1抑制劑與VEGF抑制劑聯(lián)合用藥的研究還包括CheckMate 012（nivolumab+TC+貝伐珠單抗維持治療）等，亦在進行之中。

3.4 IO+EGFR及其他靶向治療

約50%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR基因突變。臨床前研究顯示[30]，EGFR基因活化突變可通過p-ERK1/2/p-c-Jun通路上調(diào)PD-L1在腫瘤細胞中的表達，從而誘導T細胞的凋亡。相反地，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）可解除EGFR-PD-1/PD-L1軸對T細胞的抑制效應，并增加IFN-γ的表達。EGFR-TKI耐藥細胞系中PD-L1的表達水平顯著較高，而PD-1抑制劑可降低EGFR-TKI耐藥細胞系的生存能力[30]。PD-1抑制劑與EGFR抗體聯(lián)合用藥可能通過增強CD8⁺ T細胞的活性、增加DC的招募和聚集，從而提高免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷能力。因此，PD-1/PD-L1抑制劑與EGFR-TKI聯(lián)合治療NSCLC的研究正在逐步開展，如CheckMate 012（nivolumab+厄洛替尼）、KEYNOTE-021（pembrolizumab+厄洛替尼/吉非替尼）和NCT02088112（durvalumab+吉非替尼）。NCT02088112研究初步結果顯示[31]，未經(jīng)TKI治療的EGFR敏感突變型NSCLC患者（n=19）接受durvalumab+吉非替尼聯(lián)合治療后ORR達77.8%-80.0%，提示PD-1抑制劑與EKGR-TKI的聯(lián)合方案值得深入探索。但部分IO與靶向治療聯(lián)合方案的不良反應值得關注，CTLA-4抑制劑與靶向治療的聯(lián)合研究曾因劑量限制性毒性暫停招募[32]，EGFR突變陽性患者同時接受EGFR-TKI和PD-1抑制劑治療時發(fā)生間質(zhì)性肺炎的風險也顯著升高（與單藥治療時相比OR=4.31，P<0.01）[33]，因此，如何選擇合適的治療人群、是否能通過調(diào)整用藥順序或劑量克服不良反應，將成為今后該領域研究的挑戰(zhàn)之一。

Swanson等[34]證實肺間質(zhì)抗原提呈細胞生成的IDO在體內(nèi)外均可對T細胞的免疫反應產(chǎn)生抑制效應。在多種腫瘤中，IDO1（編碼IDO酶的基因）的過表達可使腫瘤逃避免疫監(jiān)控和殺傷，并與患者生存預后較差相關。而對IDO1的抑制可減緩腫瘤生長、增強抗腫瘤免疫效應，可能與IO產(chǎn)生協(xié)同作用[35]。因此，IO與IDO1抑制劑的聯(lián)合研究也已陸續(xù)開展，如KEYNOTE-654研究（pembrolizumab+ IDO抑制劑）[36]等。

3.5 IO+放療

傳統(tǒng)的分割放射治療可與PD-1抑制劑聯(lián)合，刺激CD8⁺ T細胞介導的腫瘤清除[37]。新興的放療技術立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）亦可通過誘導主要組織相容性復合體、炎癥因子、免疫調(diào)節(jié)因子和細胞粘附分子的表達，增強免疫系統(tǒng)的抗腫瘤效應。一項黑色素瘤與腎癌的動物模型研究[38]發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑聯(lián)合SBRT可使腫瘤原發(fā)灶消失，并產(chǎn)生“遠隔效應”，使轉(zhuǎn)移灶的腫瘤體積縮小66%。因此，PD-1/PD-L1抑制劑與放療聯(lián)合的協(xié)同效應也是值得期待的方向之一。Pembrolizumab+SBRT的后線聯(lián)合研究PEMBRO-RT（n=72）[39]顯示，pembrolizumab+SBRT較pembrolizumab單藥治療可顯著延長晚期NSCLC患者的中位PFS（6.4個月 vs 1.8個月；HR=0.55；P=0.04），提高患者ORR（41% vs 19%），但并不增加≥3級AE發(fā)生風險（17% vs 22%）。這一結果或許為未來IO+放療一線研究的開展提供方向。ETOP NICOLAS II期研究（n=49）[40]則在不可切除的局部晚期NSCLC患者中評估了nivolumab+同步放化療一線方案的安全性，中位隨訪6.6個月的初步結果顯示nivolumab+同步放化療安全性良好，患者最常見的AE為疲勞和貧血，放療后的3個月隨訪期內(nèi)無≥3級肺炎事件發(fā)生。下一步預計將評估患者的1年PFS率作為有效性指標。目前在NSCLC中開展的IO+放療聯(lián)合研究還包括nivolumab+放療（NCT02696993、NCT02831933）、pembrolizumab+放療（NCT02587455、NCT02621398、NCT02303990、NCT02608385）和atezolizumab+放療（NCT02400814）等[41]。

4 挑戰(zhàn)與期望

IO使晚期NSCLC患者在傳統(tǒng)治療手段（如化療及靶向治療）的基礎上進一步改善了治療反應與生存預后，并避免了類似靶向治療常見的耐藥風險，但PD-1單藥的人群選擇限制使得絕大部分NSCLC患者都無法從IO一線單藥治療中獲益。以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎的聯(lián)合治療可能產(chǎn)生協(xié)同作用，從而對更多NSCLC患者產(chǎn)生抗腫瘤效應，目前，有關PD-1/PD-L1抑制劑與其他檢查點分子抑制劑、化療、抗血管生成藥物及其他靶向治療等手段的聯(lián)合治療正成為NSCLC未來研究的熱點方向。

多種聯(lián)合用藥方案的研究結果令人鼓舞，但亦有許多問題值得思考，包括：如何針對不同的聯(lián)合方案篩選適宜人群、尋找可預測某一聯(lián)合治療方案療效的精準生物標志物、探索聯(lián)合用藥的時機與順序（同時或序貫用藥）、聯(lián)合方案的劑量選擇與不良反應的標準處理流程、免疫治療中特有的“假性進展”對療效評估的誤判影響等。

可以預見，未來NSCLC的一線免疫治療將出現(xiàn)多種選擇，包括IO單藥、IO聯(lián)合IO、IO聯(lián)合化療及IO聯(lián)合靶向治療等。如何根據(jù)合適的標志物（如PD-L1表達狀態(tài)、腫瘤突變負荷等）排兵布陣，為合適的患者選擇最為合適的治療，從而使患者獲益最大化，已成為目前最值得思考的問題。此外，除了現(xiàn)有的聯(lián)合治療方案，還有很多與腫瘤微環(huán)境免疫抑制機制相關的聯(lián)合方向值得探索。因此，IO聯(lián)合治療在NSCLC中的臨床應用與探索之路仍任重道遠。

參 考 文 獻 

詳見《中國肺癌雜志》2 0 1 8年12月第21卷第12期 Chin J Lung Cancer, December 2018, Vol.21, No.12