世界首例：我國科學(xué)家創(chuàng)造“豬猴混合體”生物，出生一周內(nèi)死亡

金戈001 2020-01-10

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近日，我國科學(xué)家做了一個(gè)突破性的實(shí)驗(yàn)，創(chuàng)造出世界上第一個(gè)“豬猴混合體”生物。這項(xiàng)研究主要由中國科學(xué)院動(dòng)物研究所進(jìn)行，最終目的是在動(dòng)物體內(nèi)培養(yǎng)人體器官進(jìn)行移植。

該論文以 Domesticated cynomolgus monkey embryonic stem cells allow the generation of neonatal interspecies chimeric pigs 為題，發(fā)表在 Protein ＆ Cell 雜志上。通訊作者為：周琪院士、李偉研究員、Hai Tang。

4000個(gè)胚胎植入母豬，10只仔豬出生，2只嵌合體，一周內(nèi)死亡

研究團(tuán)隊(duì)對在培養(yǎng)物中生長的食蟹獼猴細(xì)胞進(jìn)行了基因改造，讓這些細(xì)胞攜帶 GFP 綠色熒光蛋白，這使研究人員能夠追蹤細(xì)胞及其后代。然后他們從修飾的細(xì)胞中提取出胚胎干細(xì)胞，并在受精五天后將其注射到豬胚胎中。

超過4000個(gè)胚胎被植入母豬體內(nèi)，出生了十只仔豬，其中兩只是嵌合體，但是所有仔豬在一周之內(nèi)死亡。在嵌合仔豬中，包括心臟、肝臟、脾臟、肺和皮膚在內(nèi)的多個(gè)組織部分由猴細(xì)胞組成，但比例很低：在千分之一和萬分之一之間。

目前尚不清楚為什么仔豬會(huì)死亡，但由于非嵌合豬也同樣死亡，研究小組懷疑這與體外受精過程有關(guān)，而不是嵌合體。試管受精在豬身上的效果不如在人類和其他一些動(dòng)物身上。

研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正試圖用更高比例的猴子細(xì)胞創(chuàng)造健康的動(dòng)物。如果成功的話，下一步將是嘗試創(chuàng)造出其中一個(gè)器官幾乎完全由靈長類動(dòng)物細(xì)胞組成的豬。

在此之前，類似的研究已經(jīng)在嚙齒動(dòng)物身上取得了成果。

2010年，現(xiàn)在斯坦福大學(xué)的 Hiromitsu Nakauchi 通過對小鼠進(jìn)行基因改造，使其自身細(xì)胞無法發(fā)育成胰腺，從而創(chuàng)造出了擁有大鼠（rat）胰臟的小鼠（mice）。

2017年，美國就進(jìn)行了一次豬和人類的DNA合體實(shí)驗(yàn)，但每10萬個(gè)細(xì)胞中只有一個(gè)是人，出于倫理原因，胚胎僅發(fā)育了一個(gè)月就結(jié)束了。

加州大學(xué)戴維斯分校的干細(xì)胞生物學(xué)家Paul Knoepfler說：“考慮到嵌合效率極低以及所有動(dòng)物的死亡，我認(rèn)為這相當(dāng)令人沮喪。”

Paul Knoepfler認(rèn)為，通過創(chuàng)造動(dòng)物-人類嵌合體來培育適合移植的器官是不可能的。不過他說，繼續(xù)研究這種方法是有意義的。

論文解讀：種間嵌合體要在臨床上得以應(yīng)用，還有很長的路要走

2019年11月28 日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所干細(xì)胞與生殖生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在Protein & Cell 上在線發(fā)表了題為：Domesticatedcynomolgus monkey embryonic stem cells allow the generation of neonatalinterspecies chimeric pigs 的研究論文。

在該研究中，研究人員評估了食蟹猴的胚胎干細(xì)胞（cmESCs）在豬體內(nèi)的嵌合能力。該研究報(bào)道了一種優(yōu)化的培養(yǎng)基，它增強(qiáng)了cmESCs的抗凋亡能力，并促進(jìn)了嵌合胚胎（將馴化的cmESCs（D-ESCs）注入豬囊胚中，分化成了三個(gè)胚層的細(xì)胞）的發(fā)育。

另外，該研究還獲得了2個(gè)新生兒種間嵌合體，在這2個(gè)嵌合體上觀察到組織特異性D-ESC分化。

該研究表明，D-ESCs在豬模型中具有整合和分化為功能細(xì)胞的能力，在不同的新生組織中的嵌合率為千分之一到萬分之一。

該研究將促進(jìn)異種器官形成未來的發(fā)展，并為在大動(dòng)物模型中通過種間囊胚互補(bǔ)來生產(chǎn)組織特異性的功能細(xì)胞和器官更近了一步。

討論：在這項(xiàng)研究中，研究人員將D-ESCs注射到豬的囊胚中獲得新生種間嵌合體。在豬胎兒中，D-ESCs分化為三個(gè)胚層，這與之前報(bào)道的人/豬嵌合體的研究相一致（Wu et al., 2017）；但人/豬胎兒只存活了28天，由于倫理學(xué)問題的原因使得研究者無法觀察到嵌合的人胚胎干細(xì)胞是否能在豬體內(nèi)發(fā)育形成成熟的功能細(xì)胞。

而這項(xiàng)研究證明，猴/豬嵌合體可以在新生豬上形成功能性的肝細(xì)胞和腎細(xì)胞；這些功能細(xì)胞可以被分離出來進(jìn)行進(jìn)一步的研究和未來的臨床應(yīng)用。而且這項(xiàng)研究的嵌合體比例比之前報(bào)道的人/豬嵌合體高10-100倍（Wu et al., 2017）。

當(dāng)然，種間嵌合體要在臨床上得以應(yīng)用，還有很長的路要走；其中的一個(gè)難點(diǎn)是需要通過提高cmESCs的多能性來增加純合子的嵌合效率；另一個(gè)難點(diǎn)是我們需要弄明白關(guān)于進(jìn)化差異影響異種嵌合體發(fā)育效率的分子機(jī)制基礎(chǔ)。

這項(xiàng)研究利用猴細(xì)胞來探索在大動(dòng)物模型中重建嵌合的人體器官的潛力，通過更好地了解豬發(fā)育過程中異種識(shí)別、命運(yùn)決定和靈長類干細(xì)胞增殖和分化的過程，來促進(jìn)異種器官形成的發(fā)展。這些研究成果為克服異質(zhì)器官重組的困難與實(shí)現(xiàn)在大型動(dòng)物中重建人體器官的最終目標(biāo)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

自2010年大鼠器官在小鼠胚胎內(nèi)成功構(gòu)建后，人類器官在豬羊等大動(dòng)物體內(nèi)的嵌合成為科學(xué)研究的熱點(diǎn)，但近年來多項(xiàng)研究結(jié)果表明人類胚胎干細(xì)胞在大動(dòng)物胚胎內(nèi)的嵌合難度大，仍需要解決大量的基礎(chǔ)科學(xué)問題；非人靈長類多能干細(xì)胞具有與人類干細(xì)胞相似的多能性，將非人靈長類多能干細(xì)胞與其他動(dòng)物的胚胎進(jìn)行結(jié)合制備相應(yīng)的嵌合體是研究種間嵌合和器官生成的良好模型。

非人哺乳動(dòng)物的異種嵌合體是研究疾病、生長發(fā)育以及器官移植的潛在模型，自20世紀(jì)70年代以來，世界各國的科學(xué)家們一直在以異種嵌合體，如，綿羊-山羊嵌合體、大鼠-小鼠嵌合體等回答一些基礎(chǔ)發(fā)育生物學(xué)問題。

該研究的最終目的是在動(dòng)物體內(nèi)培養(yǎng)人體器官進(jìn)行移植。但是結(jié)果表明，要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)還有很長的路要走。

論文鏈接：

https://link./content/pdf/10.1007%2Fs13238-019-00676-8.pdf

本文來源：新智元

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