如何攻破乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥？大咖為您解答

懸壺妙手 2019-12-18

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乳腺癌內(nèi)分泌治療的未來(lái)和挑戰(zhàn)！

內(nèi)分泌治療是雌激素受體陽(yáng)性(ER+)乳腺癌的主要治療手段，但是大部分患者可能對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。因此，開(kāi)發(fā)有效的治療方案以延長(zhǎng)或恢復(fù)其對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性對(duì)晚期ER+乳腺癌患者至關(guān)重要。在12月10日至14日舉行的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）上，與會(huì)專家探討了乳腺癌內(nèi)分泌治療的未來(lái)前景和目前面臨挑戰(zhàn)。

隨著晚期乳腺癌治療的發(fā)展，針對(duì)ER+乳腺癌患者，近幾十年開(kāi)展了大量的研究，其治療藥物也越來(lái)越多，從1977年他莫昔芬登陸美國(guó)市場(chǎng)，到如今的雌激素受體拮抗劑氟維司群的上市，再到首個(gè)PI3K抑制劑Alpelisib的獲批，使得越來(lái)越多的ER+乳腺癌患者從中獲益。

聯(lián)合治療讓CDK4/6抑制劑更有效

乳腺癌的發(fā)生與細(xì)胞周期的調(diào)控密切相關(guān)，尤其在ER+乳腺癌中。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）信號(hào)通路可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周期的持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，加速細(xì)胞生長(zhǎng)。CDK4/6抑制劑有效地阻止腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)展到S期。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以有效改善復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者的總生存期（OS）。

PALOMA-2研究非常重要，它是第一個(gè)證實(shí)CDK4/6抑制劑能夠延長(zhǎng)患者生存期的Ⅲ期臨床研究，也是第一個(gè)將HR+晚期乳腺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)超過(guò)2年的Ⅲ期臨床研究。

而另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究MONALEESA-2表明，無(wú)論P(yáng)IK3CA或TP53突變狀態(tài)、Rb、Ki67或p16蛋白質(zhì)總表達(dá)、CDKN2A、CCND1、ESR1的mRNA水平如何，CDK4/6抑制劑ribociclib均可獲益。

Ⅲ期研究MONARCH2則探索了氟維司群聯(lián)合Abemaciclib用于內(nèi)分泌治療耐藥后的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者的療效。結(jié)果顯示，Abemaciclib+氟維司群組患者相比安慰劑組可顯著延長(zhǎng)PFS。

而另一個(gè)Ⅲ期研究PALOMA3評(píng)估了CDK4/6抑制劑哌柏西利+聯(lián)合氟維司群方案用于內(nèi)分泌耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。結(jié)果顯示。在ITT人群中，哌柏西利+氟維司群相比安慰劑+氟維司群組，可顯著延長(zhǎng)患者PFS（9.5 vs 4.6個(gè)月，P<0.001）。

CDK4/6抑制劑是ER+MBC一線、二線的標(biāo)準(zhǔn)用藥，自批準(zhǔn)以來(lái)在全球的普及率非常高。但是，盡管CDK4/6抑制劑對(duì)ER+MBC有一定的效果，但有些患者還是發(fā)生了疾病進(jìn)展。

因此，人們進(jìn)行了新的探索，在CDK4/6抑制劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合了免疫治療。目前已經(jīng)開(kāi)展了Ⅱ期PACE研究，在既往CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療進(jìn)展后的患者中，采用CDK4/6抑制劑聯(lián)合免疫治療，顯示了CDK4/6抑制劑與免疫治療的協(xié)同作用。相信未來(lái)CDK4/6抑制劑聯(lián)合免疫治療的前景會(huì)非常廣闊。

如何攻破內(nèi)分泌治療耐藥？

根據(jù)臨床耐藥模式的不同，可將內(nèi)分泌治療耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，如何進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療療效、克服內(nèi)分泌耐藥，已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。目前，已經(jīng)有多個(gè)靶向治療藥物的臨床研究在克服內(nèi)分泌耐藥上取得了成功。

PI3K抑制劑

PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑上市后的第三個(gè)作用于HR+晚期乳腺癌的靶向治療藥物。SOLAR-1研究探索了Alpelisib聯(lián)合氟維司群顯著改善芳香化酶抑制劑（AI）治療后進(jìn)展的ER+/HER2-晚期乳腺癌的PFS。研究結(jié)果顯示，Alpelisib+氟維司群在原發(fā)性及繼發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥患者中均能改善mPFS。該研究告訴我們，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的患者中PI3K通路的分析是有必要的。

BYLieve研究入組對(duì)象為攜帶PIK3CA 突變的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，對(duì)CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療時(shí)或治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的患者給與Alpelisib聯(lián)合氟維司群或來(lái)曲唑治療。結(jié)果顯示Alpelisib+氟維司群和Alpelisib+來(lái)曲唑隊(duì)列的平均PFS為5.6個(gè)月，顯著獲益。

這兩項(xiàng)研究都顯示了PI3K抑制劑Alpelisib在CDK4/6抑制劑后線治療上的巨大潛力。

AKT抑制劑

FAKTION是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。入組患者接受氟維司群+Capivasertib或安慰劑治療直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。其主要目的是確定AKT抑制劑Capivasertib聯(lián)合氟維司群是否能延長(zhǎng)經(jīng)AI治療進(jìn)展絕經(jīng)后HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS及OS。

研究結(jié)果顯示，Capivasertib 組和安慰劑組的中位PFS分別是10.3個(gè)月和4.8個(gè)月，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)；OS分別是26.0個(gè)月和20.0個(gè)月，有顯著延長(zhǎng)的趨勢(shì)。

雌激素受體調(diào)節(jié)劑

編碼ER的基因ESR1 突變影響著ER+乳腺癌的治療，其可能是ER+乳腺癌繼發(fā)性內(nèi)分泌治療的耐藥機(jī)制之一。二代的非甾體選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（Selective Estrogen Receptor Modulator，SERM）治療更高效，該藥物顯示出針對(duì)ER突變的活性。

在口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）elacestrant (RAD1901)治療ER+的乳腺癌患者的相關(guān)研究中，22名入組患者在基線時(shí)符合RECIST可測(cè)量疾病標(biāo)準(zhǔn)，并且在該組中有6個(gè)患者證實(shí)部分緩解。

乳腺癌的內(nèi)分泌治療的挑戰(zhàn)

大多數(shù)乳腺癌患者為激素依賴性腫瘤，因而內(nèi)分泌治療已成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分。但乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者依從性并不樂(lè)觀。

研究顯示，在乳腺癌的內(nèi)分泌治療中，早期停藥和用藥不規(guī)范與乳腺癌患者的死亡率增加密切相關(guān)。根據(jù)用藥依從性評(píng)分與內(nèi)分泌治療后患者的無(wú)病生存期（DFS）進(jìn)行比較，結(jié)果顯示依從性評(píng)分≥90%的患者，5年DFS率更高，為98.9%。

為什么會(huì)出現(xiàn)患者內(nèi)分泌治療依從性下降的現(xiàn)象呢？是經(jīng)濟(jì)原因還是副作用困擾？

一項(xiàng)針對(duì)處方總金額與用藥依從性相關(guān)的調(diào)查研究顯示，處方總金額越高，患者的用藥依從性越低。當(dāng)患者更換更加便宜的藥物后，依從性會(huì)有所增加。此外，患者家庭總資產(chǎn)越高，用藥依從性越好。

處方總金額與患者依從性

該如何增加患者的依從性呢？隨機(jī)臨床試驗(yàn)SWOG探討了利用短信提示對(duì)乳腺癌患者使用AI的影響。研究人員對(duì)使用AI的乳腺癌的患者進(jìn)行手機(jī)短信提示，每周2次，持續(xù)36個(gè)月。研究結(jié)果顯示，相比沒(méi)有進(jìn)行短信提醒的乳腺癌患者，收到短信提醒的患者依從性更好。

副作用也會(huì)影響患者的用藥依從性。早期乳腺癌患者接受AI治療的依從性受AI帶來(lái)的相關(guān)肌肉骨骼癥狀的影響，相比其他副作用，因肌肉骨骼導(dǎo)致的疼痛而終止用藥的患者較高。

SWOG S1202研究顯示，早期乳腺癌患者使用度洛西汀治療AI誘發(fā)的關(guān)節(jié)痛有一定效果。該研究納入接受AI治療的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者，患者平均關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分≥4分，在開(kāi)始AI治療后出現(xiàn)或加重。患者隨機(jī)分為度洛西汀組和安慰劑對(duì)照組，治療13周，主要研究終點(diǎn)為12周平均關(guān)節(jié)痛。結(jié)果顯示，接受度洛西汀治療患者平均疼痛評(píng)分較安慰劑低0.82分，此外，度洛西汀對(duì)關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)僵硬、疼痛干預(yù)等也有一定優(yōu)勢(shì)。

除了度洛西汀，Omega-3脂肪酸（O3-FAS）也可以有效地減少風(fēng)濕性疾病所致關(guān)節(jié)痛，并降低血清甘油三酯濃度。

安慰劑對(duì)照、多中心、隨機(jī)研究SWOG S0927評(píng)價(jià)了O3-FAS在控制AI引發(fā)的肌肉骨骼疼痛方面的作用。研究結(jié)果顯示，與基線相比，O3-FA組關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分得分在第12周下降了1.74分，24周后下降了2.22分，而安慰劑組分別下降了1.49分和1.81分。也就是說(shuō)，使用O3-FAS和安慰劑，均可對(duì)AI引起的關(guān)節(jié)痛有顯著改善，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此外，接受O3-FA治療的患者的甘油三酯水平明顯下降，而安慰劑組保持不變（P = 0.01）。高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，或C反應(yīng)蛋白水平兩組間無(wú)明顯差異。

總結(jié)

乳腺癌已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，目前，針對(duì)已經(jīng)找到突變靶點(diǎn)的患者可以選擇CDK4/6抑制劑、PI3KCA抑制劑、AKT抑制劑以及第二代SERD等進(jìn)行治療。

AI是常見(jiàn)的晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的常用藥物，其依從性差是臨床常見(jiàn)的現(xiàn)象，會(huì)影響患者的治療效果，針對(duì)其價(jià)格和副作用，醫(yī)生應(yīng)有針對(duì)性的進(jìn)行干預(yù)，保證患者的良好用藥依從性。

本文作者：Sunny

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