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【拔絲學(xué)堂】22：腦，信息和行為
 羅新
昨天
閱讀 1324 關(guān)注  北大84級(jí)微信群的“拔絲學(xué)堂”，這一次是由生物系組成了豪華講師團(tuán)。莊曉曦、馬明紅和鄭劼三位84生物系的校友，目前都是美國(guó)知名大學(xué)里的神經(jīng)學(xué)終身教授。他們雖然分處美國(guó)不同的城市，但是通過網(wǎng)絡(luò)共同備課幾個(gè)月，反復(fù)修改磨合，終于形成了這個(gè)全面、嚴(yán)謹(jǐn)、深入淺出的講座?，F(xiàn)分享給大家。 大家好。非常感謝羅新同學(xué)組織這樣一個(gè)平臺(tái)讓同學(xué)們互相交流學(xué)習(xí)。我們從其他同學(xué)的講座學(xué)到很多。不少同學(xué)對(duì)腦感興趣，所以我們今天的講座要講 “腦，信息和行為”。考慮到大部分同學(xué)不是做神經(jīng)科學(xué)的，所以我們花了不少時(shí)間寫初稿和修改。希望有點(diǎn)深度，但又不難懂。因?yàn)椴粩嘣黾觾?nèi)容，最后幾乎成了專為84同學(xué)寫的神經(jīng)科學(xué)入門“書”。初稿是用英文寫的。因?yàn)閷懗醺寤颂鄷r(shí)間，來不及翻譯, 找了宋青同學(xué)求救。他的學(xué)生們很快完成了翻譯，讓我們的講座可以準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行，所以非常感謝他和他的學(xué)生們。中文的一些專業(yè)用語翻譯可能還有不精確的地方。希望有些同學(xué)可以幫助指正。我們也會(huì)把英文稿附上。我們的講座基本上圍繞一個(gè)主題：腦和行為如何幫我們適應(yīng)環(huán)境。神經(jīng)細(xì)胞和腦中的信息處理如何達(dá)到這個(gè)目的。神經(jīng)系統(tǒng)的疾病那部分我們只能簡(jiǎn)單講一下。建議醫(yī)預(yù)班同學(xué)開專題講座。比如馮雷同學(xué)的中風(fēng)講座異常精彩，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過電視上的任何保健節(jié)目。非常希望聽到更多類似的講座。我們3人是北大84生物物理和生理專業(yè)的同班同學(xué)。30多年后的今天能一起來做這個(gè)講座非常難得和有意義，對(duì)我們自己也是個(gè)互相學(xué)習(xí)的好機(jī)會(huì)。我們?nèi)?0位同學(xué)中有4位在研究神經(jīng)科學(xué)。馬明紅在賓夕法尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系任終身教授，鄭劼在加利福尼亞大學(xué)戴維斯分校生理及膜生物學(xué)系任終身教授, 莊曉曦在芝加哥大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系任終身教授。另外還有朱俊同學(xué)在弗吉尼亞大學(xué)藥理系任終身教授。朱俊因?yàn)橛衅渌虏荒軈⒓咏裉斓闹v座。朱俊是研究神經(jīng)突觸功能的專家。另外84醫(yī)預(yù)的李沉簡(jiǎn)同學(xué)是做神經(jīng)退行性病變的專家。84細(xì)胞遺傳的王紅兵同學(xué)是做學(xué)習(xí)記憶的專家。在很多方面他們幾位會(huì)比我們?nèi)酥赖酶唷?/h3>現(xiàn)在我們就開始我們的講座 “腦，信息和行為”。能夠和昔日同班同學(xué)從費(fèi)城，芝加哥，戴維斯三個(gè)地方同時(shí)合作開課；昔日同窗們已經(jīng)遍布亞，美，歐，澳洲各地， 但可以同時(shí)聽課和問答，這真是很神奇和令人振奮的事！第一部分) 在適應(yīng)性行為中，神經(jīng)系統(tǒng)如何應(yīng)對(duì)計(jì)算層面的挑戰(zhàn)。 在談?wù)撃X之前，讓我們首先考慮一個(gè)單細(xì)胞生物， 比如細(xì)菌。當(dāng)然它沒有神經(jīng)系統(tǒng)， 也沒有我們稱之為視覺的感覺，但它可以感知光線。 盡管它沒有觸覺或聽覺，但它可以感知機(jī)械力。 而且最重要的是，盡管它沒有嗅覺或味覺，但它可以感知其環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)。 當(dāng)細(xì)菌表面的感應(yīng)蛋白接觸到環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，它們就會(huì)激活細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。一系列的生化反應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)菌表面鞭毛中運(yùn)動(dòng)蛋白的運(yùn)動(dòng)，從而控制細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)。細(xì)菌不僅可以向營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)游去，也可以遠(yuǎn)離有害的化學(xué)物質(zhì)，它甚至可以比較環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的濃度，從較低濃度的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)游向較高濃度的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(化學(xué)梯度趨化性)。通過時(shí)間來感測(cè)和確定其狀況是否正在改善。 因此，即使細(xì)菌也具有“記憶力”并可以做出“決策”。細(xì)菌的適應(yīng)性行為是令人驚訝的 -- 這里的“適應(yīng)性”是指這種行為增加了生存和繁殖的機(jī)會(huì)。 現(xiàn)在讓我們想想那些有上萬億細(xì)胞的生物，它們的體積要大得多，它們的適應(yīng)行為也要復(fù)雜得多。人體有很多器官、組織類型和細(xì)胞類型; 每一個(gè)都執(zhí)行特定的功能。例如，人類有專門的視覺、聽覺、嗅覺、味覺和軀體感覺系統(tǒng)。 不同細(xì)胞間的通訊和協(xié)同工作是首要的挑戰(zhàn)。來自不同細(xì)胞和不同感官的信息必須經(jīng)過處理和整合。在運(yùn)動(dòng)控制中，不同的肌肉必須按照特定的順序(運(yùn)動(dòng)程序)進(jìn)行協(xié)調(diào)，以應(yīng)對(duì)快速變化的環(huán)境。 在協(xié)調(diào)和整合方面，有一個(gè)中央控制系統(tǒng)至少在一定程度上滿足了這一挑戰(zhàn)。這就是神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)接收所有的感覺輸入，發(fā)出所有的運(yùn)動(dòng)輸出，最重要的是在輸入和輸出之間進(jìn)行所有的計(jì)算 (感覺運(yùn)動(dòng)整合)。 對(duì)于細(xì)胞、器官和系統(tǒng)之間的通信，另一個(gè)挑戰(zhàn)是規(guī)模和速度。人體是由細(xì)胞構(gòu)成的，與人體相比，細(xì)胞很小。一個(gè)典型的細(xì)胞只有 5-20 微米大。來自感覺器官(比如腳趾上的皮膚)的信息是如何傳遞到腦，然后腦的運(yùn)動(dòng)控制信息又如何傳遞到肌肉?而且動(dòng)作要快(想象你的腳趾著火了)。神經(jīng)元至少有兩個(gè)獨(dú)特的特征來應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，神經(jīng)元是一種特殊類型的細(xì)胞，是神經(jīng)系統(tǒng)的基本構(gòu)件。 特征 1：雖然神經(jīng)元的胞體不大，約 10-20 微米，但它們可以發(fā)出很細(xì)很長(zhǎng)的軸突(圖 1-1 和 2-1)。例如，控制腳趾的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的軸突可以超過 1 米長(zhǎng)。 特征 2：在神經(jīng)元和軸突內(nèi)，信息通過電信號(hào)傳遞。雖然這些信號(hào)的傳播速度不如電磁場(chǎng)，但它們?nèi)阅芤?1 ~ 120m /s 的速度傳播 （和軸突直徑和包裹軸突的髓鞘厚薄有關(guān)）。  現(xiàn)在我們可以來先看看最簡(jiǎn)單的感覺運(yùn)動(dòng)整合：反射(圖 1-2)。在反射中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元幾乎是由感覺神經(jīng)元直接控制的;它只涉及少數(shù)神經(jīng)元。它通常不經(jīng)過腦;它只穿過脊髓。它是與生俱來的，不需要學(xué)習(xí)。它也不需要注意;你可以自動(dòng)完成。 一些復(fù)雜的動(dòng)作也是與生俱來的，比如哭泣。它不需要學(xué)習(xí);你可以在不注意的情況下自動(dòng)完成。另一種不需要注意就能自動(dòng)完成的動(dòng)作是習(xí)慣。然而，習(xí)慣是需要學(xué)習(xí)的。在習(xí)慣形成之前，你必須花很多精力在你正在做的事情上，比如駕駛、騎單車、彈鋼琴、打網(wǎng)球等。然而，一旦習(xí)慣形成，你就可以不用太多注意力來完成動(dòng)作。習(xí)慣對(duì)我們來說非常重要。它們使我們?cè)谀承?fù)雜的動(dòng)作上非常熟練，使我們的反應(yīng)更快，并釋放腦有限的在線計(jì)算能力。然而，習(xí)慣也有不好的一面，他們不靈活。想象一下，一位有經(jīng)驗(yàn)的大陸司機(jī)現(xiàn)在在香港開著車左側(cè)行駛。想想“壞習(xí)慣”。 在我們的日常生活中，我們的行為是簡(jiǎn)單的反射、天生的固定模式的行為（可以很復(fù)雜）、習(xí)得的習(xí)慣，和有目的行為的混合體。有目的行為很靈活，是習(xí)慣的反面。需要時(shí)間和計(jì)算能力來評(píng)估不同的選擇，并做出決策，有時(shí)甚至制定長(zhǎng)期計(jì)劃。例如，如果你是一個(gè)非常饑餓的獵人，你必須在追逐獵物之前計(jì)算你成功的機(jī)會(huì)。如果你失敗了，你將浪費(fèi)你寶貴的剩余精力。如果您是饑餓的覓食者，則必須決定是要去附近的一塊地收集少量水果（可以確保收獲），還是要走很遠(yuǎn)的路去尋找可能存在的一大片水果地（但不確定）， 后者會(huì)占用更多的能源和時(shí)間，還有被獵捕的風(fēng)險(xiǎn)。在大多數(shù)情況下，我們的腦計(jì)算每個(gè)選項(xiàng)的預(yù)測(cè)值(包括成功的可能性和潛在的風(fēng)險(xiǎn))，并選擇期望值最高的選項(xiàng)。  另一種情況是現(xiàn)在的期望值很高，但未來的期望值會(huì)高很多。你會(huì)選擇哪一個(gè)?能夠容忍延遲的滿足通常被認(rèn)為是事業(yè)成功的重要因素。所有這些決策都需要大量的計(jì)算和對(duì)未來的預(yù)測(cè)。根據(jù)以往的知識(shí)(記憶)，當(dāng)前的外部環(huán)境條件和你的內(nèi)部狀態(tài)(如饑餓與否，特定的營(yíng)養(yǎng)需求等)。 這些決策和行為甚至?xí)艿角榫w的影響。情緒會(huì)影響你的判斷力， 但情緒也帶來好處包括勇氣和能量。 除了協(xié)調(diào)不同的肌肉，腦還控制著心臟、肺、血管、激素分泌等。這些是不受意識(shí)控制的運(yùn)動(dòng)功能，但它們可以提高或降低我們的能量輸出。 以上討論的這些靈活的決策和行為遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了人工智能的能力。那么腦如何解決這一復(fù)雜問題？ 我們必須從腦的基本單位：神經(jīng)元內(nèi)的信息處理開始。 第二至第五部分的某些部分可能包含太多細(xì)節(jié)。你可以跳過你不感興趣的部分，因?yàn)槊總€(gè)部分都是相對(duì)獨(dú)立的。 第二部分) 神經(jīng)系統(tǒng)的物理構(gòu)建和信息傳遞。 就像計(jì)算機(jī)一樣，腦接收輸入并發(fā)送輸出。也像計(jì)算機(jī)一樣，腦是由眾多的單元以復(fù)雜的模式連接在一起。與計(jì)算機(jī)不同的是，腦的基本單元是神經(jīng)元，而神經(jīng)元是通過突觸連接在一起。 一個(gè)典型的神經(jīng)元（見圖 2-1）具有 1）一個(gè)胞體（神經(jīng)元的身體），2）一個(gè)長(zhǎng)軸突，該軸突將來自胞體的信號(hào)發(fā)送到軸突末梢并通過突觸傳遞給下一個(gè)神經(jīng)元。 3）許多樹突，這些樹枝狀結(jié)構(gòu)通過突觸從許多其它神經(jīng)元軸突末梢接收信號(hào)。通常每個(gè)神經(jīng)元從成百上千個(gè)其它神經(jīng)元接收信號(hào)；每個(gè)神經(jīng)元會(huì)向一個(gè)或者幾個(gè)其它神經(jīng)元發(fā)送信號(hào)（在后面這種情況下，軸突會(huì)形成分支）。  在一個(gè)神經(jīng)元上，信號(hào)通常依次從樹突棘傳輸?shù)綐渫?，胞體，軸突并最終傳遞到軸突末梢。這些是電信號(hào)。那電是從哪里來的呢？電流是由“離子通道”產(chǎn)生的。就像在傳統(tǒng)的人造電子設(shè)備中使用的晶體管一樣，神經(jīng)元中的離子通道會(huì)產(chǎn)生瞬態(tài)（毫秒級(jí)）和微?。ǚ葹?10-12安培）的電流。離子通道是神經(jīng)元（以及我們體內(nèi)所有其它細(xì)胞！）表面膜中的一種蛋白質(zhì)。它們形成可以打開和關(guān)閉的親水性孔道。當(dāng)離子通道打開時(shí)，這些親水性孔道跨過脂質(zhì)、不導(dǎo)電的細(xì)胞膜連接細(xì)胞的內(nèi)部和外部，讓離子（電荷載體）可以跨膜移動(dòng)。離子運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生電流，用來支持我們腦中的計(jì)算和通訊操作（以及許多其它事情，例如肌肉收縮、胰島素釋放和受精）。 計(jì)算機(jī)的基本操作是通過電脈沖實(shí)現(xiàn)的。神經(jīng)元（和腦）也是如此。在神經(jīng)元中產(chǎn)生一個(gè)簡(jiǎn)單的電脈沖需要三種類型的離子通道：第一種將神經(jīng)元的細(xì)胞膜保持在基線水平（典型的靜止膜電位約為-70 mV），另一種引起去極化，第三種引起復(fù)極化。第一種離子通道起支持作用，并始終保持打開狀態(tài)。第二種和第三種離子通道動(dòng)態(tài)地打開和關(guān)閉（個(gè)體隨機(jī)但總體遵循精確的時(shí)間順序）。之所以它們的開放會(huì)分別導(dǎo)致去極化或復(fù)極化，是因?yàn)樗鼈兛梢赃x擇性地讓不同的離子通過—去極化的通道傳導(dǎo)鈉離子（Na ），而超極化的通道傳導(dǎo)鉀離子（K ）。在馮博士精彩的中風(fēng)介紹中，他已經(jīng)提到了 Na 和 K 的分布不同。神經(jīng)元內(nèi)部的 K 較高；外部（相當(dāng)于血液）的 Na 高。Na 進(jìn)入神經(jīng)元會(huì)引起去極化，而 K 離開神經(jīng)元會(huì)引起復(fù)極化。   Alan Hodgkin 和 Andrew Huxley 在五十年代證明，這三種離子通道的組合足以產(chǎn)生類似于直接從神經(jīng)元上記錄到的電脈沖，也就是“動(dòng)作電位”（圖 2-2）。他們構(gòu)建的簡(jiǎn)單系統(tǒng)（模型）可以用電路表示（圖 2-2），其行為可以由計(jì)算機(jī)模擬。當(dāng)時(shí)，H＆H 只有一臺(tái)手動(dòng)計(jì)算機(jī)。他們花了幾天時(shí)間才產(chǎn)生了讓他們聞名于世的“動(dòng)作電位”。如今，一臺(tái)電子計(jì)算機(jī)可以在一瞬間完成此任務(wù)。（感興趣的同學(xué)可以在線搜索”action potential simulation”找到多種免費(fèi)程序。） H＆H 的工作很了不起，因?yàn)樵?1950 年代，還沒有人看到過離子通道或者證明離子通道的存在。他們?cè)?1963 年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們的杰出貢獻(xiàn)。Erwin Neher 和 Bert Sakmann隨后直接從單個(gè)離子通道記錄了 10-12安培量級(jí)的電流（圖 2-3）。 他們?cè)?1991 年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Rod MacKinnon 解析了 K 通道的原子分辨率結(jié)構(gòu)，從中我們可以看到為什么它僅傳導(dǎo) K 而不傳導(dǎo) Na（圖 2-4）。他在 2003 年獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。和生物醫(yī)學(xué)研究的其它領(lǐng)域一樣，我們對(duì)神經(jīng)信號(hào)的理解在以驚人的速度發(fā)展，而且步伐越來越快！  上面的討論集中在神經(jīng)元內(nèi)通過電信號(hào)的信息傳輸。神經(jīng)元之間通過突觸相連（圖 2-5）。在兩個(gè)神經(jīng)元之間和突觸內(nèi)，信號(hào)從第一個(gè)神經(jīng)元（突觸前神經(jīng)元）的軸突末端傳輸?shù)降诙€(gè)神經(jīng)元（突觸后神經(jīng)元）的樹突棘。這通常以稱為神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前神經(jīng)元的軸突末端釋放，并由位于突觸后神經(jīng)元的樹突棘上的神經(jīng)遞質(zhì)受體接收。 由于突觸前神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)和突觸后細(xì)胞表達(dá)受體的不同，突觸前神經(jīng)元的電信號(hào)可以興奮或抑制其突觸后細(xì)胞，分別導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化或超極化（換句話說，使突觸后細(xì)胞更容易或更難產(chǎn)生動(dòng)作電位）。  中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸（Glu）。釋放谷氨酸的神經(jīng)元被稱為谷氨酸能神經(jīng)元，包括許多遠(yuǎn)距離投射神經(jīng)元（例如皮層和丘腦中的神經(jīng)元;見下文）。谷氨酸的受體（如 AMPA 和 NMDA）有一些是快速的配體門控陽離子通道—谷氨酸與它們的結(jié)合導(dǎo)致 Na 和 Ca2 流入細(xì)胞使膜去極化。其他谷氨酸受體是 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。谷氨酸與它們的結(jié)合會(huì)激活特異的第二信使信號(hào)傳導(dǎo)，間接影響離子通道或者誘發(fā)其它功能（例如基因表達(dá)）。這些 GPCR 受體的功能表現(xiàn)相對(duì)于谷氨酸配體門控離子通道要來的緩慢。 主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)是 GABA。GABA 能神經(jīng)元包括每個(gè)腦區(qū)域的局部中間神經(jīng)元和某些腦區(qū)域的投影神經(jīng)元（例如小腦和基底神經(jīng)節(jié)；見下文）。有一些 GABA 受體是配體門控 Cl通道（稱做 GABAA受體—GABA 的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致 Cl電流，通常使細(xì)胞膜超極化；快速反應(yīng)）。其它的 GABA 受體是 GPCR（稱做 GABAB受體；反應(yīng)較慢）。 一些神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素)有時(shí)被稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)，因?yàn)樗鼈儙缀踔患せ頖PCRs。這種功能通常被稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)，而不是神經(jīng)傳遞。通過 GPCRs 的神經(jīng)調(diào)節(jié)不會(huì)引起直接的興奮或抑制，而是調(diào)控神經(jīng)傳遞。神經(jīng)調(diào)節(jié)的一個(gè)重要性在于，神經(jīng)調(diào)質(zhì)(如五羥色胺)可以將其信號(hào)從一個(gè)地方發(fā)送到幾乎整個(gè)腦，從而根據(jù)五羥色胺神經(jīng)元的“狀態(tài)”（如睡眠清醒饑餓緊張情緒）來調(diào)節(jié)整個(gè)腦的信息處理。有許多神經(jīng)元可以釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸或 GABA 與神經(jīng)肽，多巴胺等）。突觸后神經(jīng)元將得到的所有突觸輸入在空間和時(shí)間上加和，從而決定其在任何給定時(shí)間的放電模式。 神經(jīng)元之間的化學(xué)信號(hào)通訊比較慢，需要幾個(gè)毫秒?；瘜W(xué)突觸極大地減慢了腦和整個(gè)身體的信息傳輸速度。因此，反射反應(yīng)通常只涉及很少的神經(jīng)元和突觸，以免過多降低信息傳輸?shù)乃俣?。在某些特殊但非常罕見的情況下，電突觸而不是化學(xué)突觸的使用會(huì)確?？焖俚男盘?hào)傳遞。 有趣的是，我們積累的有關(guān)離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)的許多知識(shí)都受益于植物或動(dòng)物產(chǎn)生的神經(jīng)毒素或精神活性藥物。例如，河豚魚攜帶的河豚毒素會(huì)阻斷產(chǎn)生動(dòng)作電位的 Na 通道。煙草中的尼古丁會(huì)激活腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)受體。植物和動(dòng)物在進(jìn)化中產(chǎn)生特異的化學(xué)物質(zhì)來抵御捕食者或吸引它們的朋友。 需要強(qiáng)調(diào)的是，神經(jīng)元不僅僅是簡(jiǎn)單地傳遞信息。相反地，因?yàn)槊總€(gè)神經(jīng)元都可以從成百上千個(gè)其它神經(jīng)元中接收突觸輸入，這些信息必須被整合。與此類似地，突觸也不僅僅中繼信息。突觸是信息集成和調(diào)制的最重要部位。比如，一個(gè)輸入可以影響另一輸入。上面提到，這通常稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)。因此，每個(gè)突觸本身非常復(fù)雜。突觸具有一定程度的自主權(quán)，也就是說，同一神經(jīng)元上不同突觸的行為表現(xiàn)可以不同。 突觸的另一個(gè)非常重要的特性是突觸強(qiáng)度可以隨著神經(jīng)元活動(dòng)相應(yīng)變化（參見第三部分關(guān)于記憶的討論）。這是學(xué)習(xí)的最重要機(jī)制，即每一次經(jīng)歷會(huì)使相同的輸入導(dǎo)致不同的輸出。盡管每個(gè)突觸必須是可塑性的，但也必須相對(duì)穩(wěn)定。否則，記憶將無法存儲(chǔ)。 概括一下，在微觀水平上，來自一個(gè)神經(jīng)元的信息通過化學(xué)信號(hào)在突觸處被傳遞到另一神經(jīng)元。在神經(jīng)元內(nèi)，信息通過電信號(hào)從突觸后的樹突棘傳輸?shù)綐渫?，胞體，軸突和軸突末端。神經(jīng)元及其軸突和樹突形成一個(gè)非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。每個(gè)神經(jīng)元通常都有一棵樹狀結(jié)構(gòu)以收集從成百上千的其它神經(jīng)元傳來的信號(hào)，并通常會(huì)通過其長(zhǎng)軸突將信號(hào)發(fā)送到另一個(gè)或幾個(gè)神經(jīng)元。 有人會(huì)說，如果一個(gè)神經(jīng)元可以簡(jiǎn)化為一個(gè)簡(jiǎn)單的電子電路，那么人們就應(yīng)該能夠通過集成放大做出電子腦。盡管這樣的嘗試取得了一些成功，但目前我們還沒有看到一個(gè)計(jì)算機(jī)能像人類這樣思考，記憶（和遺忘）或者從事其它人類的事情。這其中的挑戰(zhàn)有多方面。 第一個(gè)困難與規(guī)模有關(guān)。雖然我們可以做出一個(gè)小型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來執(zhí)行某些特定任務(wù)，但是要模擬一個(gè)包含 1000 億個(gè)神經(jīng)元的腦，每個(gè)神經(jīng)元都與數(shù)千個(gè)其它神經(jīng)元連接，這并不是一件容易的事。到了一定層次，量變將導(dǎo)致質(zhì)變。 第二個(gè)必須面對(duì)的困難是腦的巨大復(fù)雜性。與用晶體管等標(biāo)準(zhǔn)化元件制造的人造電子設(shè)備不同，神經(jīng)元的形狀，大小，連接以及離子通道的集合都不同。而且，所有這些屬性都在從毫秒到生命尺度的時(shí)間范圍內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。上面提到的突觸強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)變化就是一個(gè)例子。 第三個(gè)困難是我們對(duì)腦及其組成部分的了解還很有限。就拿離子通道來說。本來我們以為人類基因組計(jì)劃的國(guó)際合作已經(jīng)給了我們?nèi)祟惿ㄉ镄圆糠郑┑幕蛩{(lán)圖。然而，就在去年介導(dǎo)酸味覺的離子通道才剛剛被發(fā)現(xiàn)！這一新發(fā)現(xiàn)把我們已知的編碼離子通道的 100 多種人類基因又增加了?；蚓幋a的蛋白質(zhì)又可以以混合匹配的方式組合在一起組裝成各種離子通道，因此我們體內(nèi)離子通道的種類是非常多的。對(duì)其中許多通道我們?nèi)匀恢跎佟＜词故且斫馍窠?jīng)元這樣的可興奮細(xì)胞中這些構(gòu)成要素，還有很多工作需要做。 第四，化學(xué)突觸及其可塑性是另一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。如上所述，神經(jīng)遞質(zhì)有多種類型（小分子與肽），每種遞質(zhì)有多種受體（配體門控離子通道或 GPCR）。腦還包含釋放各種神經(jīng)調(diào)質(zhì)的神經(jīng)元（例如乙酰膽堿，5-羥色胺，多巴胺，組胺，去甲腎上腺素等）。這些神經(jīng)元通常聚集在特定區(qū)域，但廣泛投射到許多腦區(qū)域，因此會(huì)影響全腦的神經(jīng)活動(dòng)（警覺，注意力等）。單個(gè)神經(jīng)元通過突觸收到數(shù)百至數(shù)千個(gè)輸入，而每個(gè)突觸的功效和強(qiáng)度可以隨著內(nèi)部和外部狀態(tài)以及先前的經(jīng)驗(yàn)被調(diào)節(jié)。即使是單個(gè)神經(jīng)元的精確建模也會(huì)是艱巨的任務(wù)！ 還有關(guān)于完全理解腦的最終目標(biāo)是否可以實(shí)現(xiàn)的哲學(xué)爭(zhēng)論。我們能相信腦可以了解自身嗎？有人會(huì)說，一定有一些基本原理來支配腦的運(yùn)作，而其余的都是瑣碎的細(xì)節(jié)。的確，還原論方法已經(jīng)在生物學(xué)的每個(gè)分支中占據(jù)了主導(dǎo)地位，并且取得了驚人的成功。我們?cè)谶@里的許多討論都?xì)w功于還原方法的發(fā)現(xiàn)。但是，這種方法能否最終解決“生命是什么”，“意識(shí)是什么”等最根本的問題呢？畢竟，我們是在依靠我們的腦和我們的感官來設(shè)法弄清這一切。 拋開哲學(xué)上的思考，人類生活質(zhì)量的顯著提高與生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步是密不可分的，而生物醫(yī)學(xué)研究正在迅速發(fā)展。我們至少開始了解腦的許多重要組成部分及其運(yùn)作方式。例如，從馮醫(yī)生的講座我們已經(jīng)聽到，我們現(xiàn)在可以更好地管理中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，以及在中風(fēng)一旦發(fā)生時(shí)如何治療和應(yīng)對(duì)。許多疾病或癥狀都是由離子通道病變或缺陷引起的，例如癲癇，疼痛和某些心臟病。有許多針對(duì)特定離子通道的有效西方/現(xiàn)代藥物，為我們應(yīng)對(duì)這些和其它疾病的能力帶來了奇跡。通過基于神經(jīng)遞質(zhì)的療法也可以有效控制疾病。中藥中的某些成分在某些情況下可能也是這樣表現(xiàn)出療效的。我們可以確信，隨著神經(jīng)科學(xué)研究的進(jìn)展，更好的治療方案方法將伴隨著我們年齡的增長(zhǎng)變成可能。 在這一部分中，我們強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)使用了電信號(hào)（如動(dòng)作電位脈沖頻率）和化學(xué)信號(hào)（如神經(jīng)遞質(zhì)的類型）。雖然這兩種模式是腦將信息從一個(gè)地方發(fā)送到另一個(gè)地方必需的，但信息的確切內(nèi)容并沒有全部編碼在電或化學(xué)信號(hào)中。信息的確切內(nèi)容主要基于解剖編碼，即腦的不同部位以及它們與身體的不同部分是如何連接的。如果神經(jīng)元位于不同的腦區(qū)域或以不同的方式連接，那么即使它們?cè)诩?xì)胞水平上以相似的電和化學(xué)信號(hào)傳遞信息，它們也可以具有完全不同的功能。這將是第三部分的主題。 第三部分）腦區(qū)域和通路的分工和功能定位。 對(duì)不斷變化的世界作出適當(dāng)?shù)脑u(píng)估和反應(yīng)對(duì)任何生物的生存都是至關(guān)重要的。簡(jiǎn)單地說，腦只做一件事，而且做得很好：它接收感官輸入并輸出運(yùn)動(dòng)指令。在這個(gè)過程中，腦會(huì)考慮外部和內(nèi)部的狀態(tài)以及之前的經(jīng)驗(yàn)。 人類腦的主要部分。 幾個(gè)世紀(jì)以來，人們（從顱骨學(xué)家到神經(jīng)科學(xué)家）一直致力于找出腦不同部位的功能。 就目前所知，腦可以根據(jù)功能，解剖定位，分子和細(xì)胞特性，以及和其他腦區(qū)的鏈接分為數(shù)百個(gè)不同的區(qū)域。圖 3-1 顯示了簡(jiǎn)化的大腦皮層的功能劃分。有專門的區(qū)域用于接收感覺輸入（初級(jí)視覺，聽覺，嗅覺，味覺和軀體感覺皮層以及其他更高級(jí)的整合區(qū)域）并輸出運(yùn)動(dòng)指令（初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和更高級(jí)的運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域）。在中風(fēng)患者中（請(qǐng)參閱馮醫(yī)生的演講），神經(jīng)科醫(yī)生通?？梢愿鶕?jù)特定的功能喪失來判斷腦或脊髓中的哪些 血管受阻或出血。腦的驚人之處在于這些不同的功能區(qū)域相互連接，從而允許以并行和分布式方式進(jìn)行信息處理。 （這類似于互聯(lián)網(wǎng)：如果您想想過去 20 年中是什么使我們的生活發(fā)生了巨大變化，那不僅是因?yàn)閱蝹€(gè)設(shè)備（計(jì)算機(jī)或手機(jī)）變得更加強(qiáng)大，而且還因?yàn)檫@些設(shè)備都能互相連接）。  彭菲爾德感覺和運(yùn)動(dòng) homunculus(“小人兒”) 懷爾德·彭菲爾德（Wilder Penfield）博士和他的同事們是最早提出用 homunculus 的概念定位和區(qū)分感覺和運(yùn)動(dòng)皮層功能的神經(jīng)科學(xué)家。 在進(jìn)行開顱手術(shù)的病人的腦中，他們電刺激感覺和運(yùn)動(dòng)皮層的不同區(qū)域看病人身體哪部分受影響，繪制了體位的感覺和運(yùn)動(dòng)功能（圖 3-2）。 現(xiàn)代非侵入性方法（例如功能性 MRI）可繪制正常受試者的腦功能圖。 請(qǐng)注意，腦的代表區(qū)域與身體部位的大小不成比例。 例如，與軀干和手臂相比，手指具有更大的代表區(qū)域，這對(duì)應(yīng)于高密度的感覺受體和高靈敏度。  感官系統(tǒng) 所有物種都進(jìn)化了用于檢測(cè)各種信號(hào)的“設(shè)備”，這些信號(hào)提示食物，配偶和危險(xiǎn)等。這些設(shè)備可以像單細(xì)胞生物中的跨膜分子一樣簡(jiǎn)單，也可以像多細(xì)胞動(dòng)物中的感覺器官一樣復(fù)雜。人類使用眼睛，耳朵，鼻子，舌頭和皮膚/肌肉/關(guān)節(jié)向腦發(fā)出有關(guān)光線，聲音/平衡，氣味，味道和軀體感覺的信息。所有的感覺系統(tǒng)都采用類似的設(shè)計(jì)，每個(gè)外周感覺器官檢測(cè)到的信息都通過專用的神經(jīng)通路傳輸?shù)匠跫?jí)感覺皮層。例如，視網(wǎng)膜中感光細(xì)胞所檢測(cè)到的信息通過四個(gè)突觸被帶到初級(jí)視覺皮層：感光細(xì)胞，雙極細(xì)胞， 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（前兩個(gè)突觸在視網(wǎng)膜內(nèi)；神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的軸突形成視神經(jīng)），然后到達(dá)丘腦中的中繼站 （外側(cè)膝狀核；Lateral geniculate nucleus），再到初級(jí)視覺皮層（圖 3-3）。（這些具體的解剖名詞并不重要）。 同樣聽覺系統(tǒng)通過一對(duì)顱神經(jīng)（人有 12 對(duì)顱神經(jīng)分別提供不同的感覺和/或運(yùn)動(dòng)功能）將聲音信息從耳朵（毛細(xì)胞檢測(cè)聲音）傳遞到腦干，然后到達(dá)丘腦中繼站 （中側(cè)膝狀核）， 再到達(dá)初級(jí)聽覺皮層。味覺系統(tǒng)通過幾個(gè)顱神經(jīng)將味覺信息傳送到腦干，然后到達(dá)丘腦中繼站，再到達(dá)初級(jí)味覺皮層。嗅覺系統(tǒng)將氣味信息從鼻子傳到嗅球，然后傳到嗅皮層。 最復(fù)雜的要數(shù)軀體感覺。這些信息通過兩個(gè)不同的三個(gè)突觸的通路從皮膚/肌肉/關(guān)節(jié)到達(dá)初級(jí)感覺皮層讓我們來感知觸覺/本體感覺/振動(dòng)和溫度/疼痛/瘙癢（圖 3-4）。當(dāng)軀體感覺刺激過強(qiáng)并引起組織損傷時(shí)，疼痛是一種特殊的感覺。由于政府對(duì)針灸的興趣，疼痛研究在1970年代在中國(guó)尤為流行。當(dāng)時(shí)大多數(shù)研究實(shí)驗(yàn)室都關(guān)閉了，這在某種程度上保留了中國(guó)的神經(jīng)生理學(xué)研究。 我們想強(qiáng)調(diào)一下感覺系統(tǒng)的幾個(gè)特點(diǎn)。 （1）雖然不同的通路向腦傳遞不同的感覺信息，但這些信息在腦中是被整合在一起的，特別是在高級(jí)皮層區(qū)域。例如，當(dāng)談到吃時(shí)，人們關(guān)注色、香，味、和溫度/口感——腦同時(shí)整合視覺、嗅覺、味覺和體感輸入。您可以添加音樂(聽覺系統(tǒng))來增強(qiáng)您的體驗(yàn)! （2）這些通路并不是簡(jiǎn)單地將感覺信息傳遞給腦。在這些路徑上的每一個(gè)突觸，信號(hào)都根據(jù)腦的狀態(tài)(如警覺性和注意力)和之前的經(jīng)驗(yàn)(這個(gè)信號(hào)是正面的還是負(fù)面的效應(yīng))進(jìn)行高度調(diào)制。在某種程度上，腦不斷地“篩選”和“選擇”最重要的感覺線索。學(xué)習(xí)和記憶在感知中起著至關(guān)重要的作用——想想看，你能多么容易地從遠(yuǎn)處一眼就認(rèn)出一位親密的朋友或家人。 （3）我們的感覺器官不是外界的被動(dòng)接收器。 相反，對(duì)環(huán)境的評(píng)估通常涉及通過運(yùn)動(dòng)進(jìn)行主動(dòng)采樣和探索。 例如，吸氣是將氣味分子帶入鼻子的主動(dòng)過程，眼睛快速掃視可以將最重要的物體主動(dòng)定位到視覺分辨力最高的視網(wǎng)膜部分。 在體感系統(tǒng)中，通常通過移動(dòng)指尖來主動(dòng)探索物體表面來實(shí)現(xiàn)感知。 （4）一般來說，外部刺激的主動(dòng)采樣是感覺和知覺必不可少的組成部分。在感覺系統(tǒng)中，信息流通常是自下而上的遞進(jìn)的分層感覺通路（外周的感覺器官à丘腦à感覺皮層）；每往上一個(gè)層次，信息再加工會(huì)產(chǎn)生更抽象的信息。例如，視網(wǎng)膜具有有關(guān)各個(gè)點(diǎn)，光強(qiáng)度，點(diǎn)的顏色和運(yùn)動(dòng)方向的信息。丘腦對(duì)雙眼信息以及直線的方向等進(jìn)行編碼。視覺皮層對(duì)角度，形狀等進(jìn)行編碼。高級(jí)視覺皮層對(duì)三維物體和物體的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行編碼。更高級(jí)的視覺皮層也會(huì)編碼有關(guān)物體類別等的信息。腦提取抽象的感官信息的能力是驚人的?？紤]一下我們?cè)谝粋€(gè)視野中從數(shù)百個(gè)其他字母和字符中快速檢測(cè)一個(gè)漢字的能力?；蚩紤]一下移動(dòng)物體，從不同的角度和不同的距離看，雖然視網(wǎng)膜和腦中不同的細(xì)胞被激活或抑制，我們都可以認(rèn)出是同一個(gè)物體。 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng) 這些研究在腦機(jī)接口的應(yīng)用(例如用意念直接控制假肢的運(yùn)動(dòng))中很重要。 脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元直接接受感覺輸入，并直接控制個(gè)別肌肉。 圖 3-5 示出這種下行運(yùn)動(dòng)通路。 圖 1-2 顯示了在膝反射中脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元如何控制肌肉。 與脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相似，腦干中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元主要控制頭部和頸部的肌肉。 (2) 這種遞進(jìn)的分層系統(tǒng)的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是，脊髓（或腦干）中的各種反射回路和節(jié)律運(yùn)動(dòng)回路可以簡(jiǎn)化運(yùn)動(dòng)皮層的計(jì)算。 通過選擇脊髓(或腦干)中個(gè)別回路和抑制其他回路，運(yùn)動(dòng)皮層的神經(jīng)元可以讓低級(jí)水平的運(yùn)動(dòng)細(xì)節(jié)由感覺輸入直接來控制，而無需重復(fù)脊髓(或腦干)回路所執(zhí)行的那些計(jì)算。 (3) 如上圖 3-2 所示，初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的一個(gè)重要特征是：不同的身體部位由不同的運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域代表。有精細(xì)運(yùn)動(dòng)的身體部分（如手指）占據(jù)更多的運(yùn)動(dòng)皮層。 (4) 除了肢體運(yùn)動(dòng)外，軀干姿勢(shì)也由運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)控制（但使用不同的下行運(yùn)動(dòng)通路）。 圖 3-5 所示的外側(cè)錐體束是肢體運(yùn)動(dòng)控制的主要通路，而腹側(cè)錐體束是軀干姿勢(shì)控制的主要通路。 (5) 與反射相比，大部分運(yùn)動(dòng)具有高度的靈活性和適應(yīng)性。通過反復(fù)練習(xí)，速度和準(zhǔn)確性得到提高。 這種適應(yīng)性反映了一種優(yōu)化過程。在該過程中，訓(xùn)練可強(qiáng)化某些神經(jīng)回路并減弱別的神經(jīng)回路。 這個(gè)機(jī)制是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)中突觸強(qiáng)度的變化。 另外，小腦和基底神經(jīng)節(jié)在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)中起特殊作用。下面我們討論這個(gè)問題。 小腦位于主要的 “前運(yùn)動(dòng)皮層 ? 運(yùn)動(dòng)皮層 ? 脊髓 ? 肌肉”下行運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路之外。小腦接收來自大腦皮層預(yù)期運(yùn)動(dòng)的信號(hào)；也接收從軀體實(shí)際運(yùn)動(dòng)來的信息輸入。這種安排使小腦能夠立即將預(yù)期的運(yùn)動(dòng)與實(shí)際的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行比較并減少差異。因此，小腦對(duì)監(jiān)督式學(xué)習(xí)和實(shí)時(shí)糾正運(yùn)動(dòng)錯(cuò)誤非常重要。小腦功能受損會(huì)影響平衡和動(dòng)作的精確度(例如共濟(jì)失調(diào)癥)。然而，小腦并不是生存所必需的。 小腦之所以引起神經(jīng)科學(xué)家的強(qiáng)烈興趣，部分原因在于其優(yōu)美的解剖結(jié)構(gòu)和監(jiān)督式學(xué)習(xí)的特殊計(jì)算性能。圖3-6展示小腦內(nèi)不同神經(jīng)元的組織結(jié)構(gòu)。浦肯野細(xì)胞是小腦唯一的輸出，用于運(yùn)動(dòng)糾錯(cuò)。攀援纖維攜帶關(guān)于實(shí)際運(yùn)動(dòng)的信息。每個(gè)浦肯野細(xì)胞只接收一個(gè)攀援纖維輸入。 浦肯野細(xì)胞的第二種主要輸入是平行纖維，它們攜帶有關(guān)預(yù)期運(yùn)動(dòng)的信息。 每個(gè)浦肯野細(xì)胞接受數(shù)千個(gè)平行纖維的輸入。 攀爬纖維的信息調(diào)節(jié)平行纖維到浦肯野細(xì)胞突觸的強(qiáng)度，因此可實(shí)時(shí)糾正預(yù)期運(yùn)動(dòng)中的錯(cuò)誤。 基底神經(jīng)節(jié)與強(qiáng)化學(xué)習(xí)與小腦一樣，基底神經(jīng)節(jié)（BG）位于主要的 “前運(yùn)動(dòng)皮層 ? 運(yùn)動(dòng)皮層 ? 脊髓 ? 肌肉”下行運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路之外。 BG通過形成“皮質(zhì)—BG—丘腦—皮質(zhì)”反饋回路， 并通過強(qiáng)化學(xué)習(xí)，來調(diào)節(jié)皮質(zhì)活動(dòng)強(qiáng)度，從而選擇適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，抑制不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)。 強(qiáng)化學(xué)習(xí)依賴于特殊的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。 多巴胺調(diào)節(jié)紋狀體 (BG的一部分) 神經(jīng)元的活動(dòng)強(qiáng)度和調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元到紋狀體神經(jīng)元之間的突觸(皮質(zhì)-紋狀體突觸)的強(qiáng)度。 這里有一個(gè)簡(jiǎn)單的方法來理解強(qiáng)化學(xué)習(xí): 如果你在一個(gè)特定的環(huán)境下做一些事情，并且得到意想不到的獎(jiǎng)勵(lì)，那么多巴胺的釋放就會(huì)增加，做這種事情的運(yùn)動(dòng)機(jī)能就會(huì)得到強(qiáng)化，你將來會(huì)做更多同樣的事情。 如果重復(fù)多次，這些行為甚至可以成為習(xí)慣。 習(xí)慣對(duì)于解放腦有限的在線計(jì)算能力很重要。相反，如果你在一個(gè)特定的環(huán)境下做了某件事而沒有得到預(yù)期的獎(jiǎng)勵(lì)，那么多巴胺的釋放就會(huì)減少，做這種事情的運(yùn)動(dòng)機(jī)能就會(huì)得到弱化和抑制。 帕金森病(PD)是由中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元死亡引起的。 如果沒有多巴胺，幾乎所有的運(yùn)動(dòng)都會(huì)受到過度抑制。 病人在運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)時(shí)特別困難。 帕金森病患者還會(huì)有靜息性震顫，這被認(rèn)為是由于上述反饋回路中有震蕩（在多巴胺調(diào)節(jié)不足的情況下）所引起的。 與帕金森病不同，亨廷頓病(HD，也稱為亨廷頓舞蹈病)是由紋狀體神經(jīng)元死亡引起的。亨廷頓病患者會(huì)出現(xiàn)抽搐、隨機(jī)和無法控制的運(yùn)動(dòng)，進(jìn)一步表明紋狀體在抑制不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)方面非常重要。從計(jì)算的觀點(diǎn)來看，多巴胺代表“預(yù)測(cè)錯(cuò)誤”。 當(dāng)回報(bào)超出你的預(yù)期(正的“預(yù)測(cè)錯(cuò)誤”) ，那么更多的多巴胺會(huì)被釋放，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會(huì)得到調(diào)整來增加對(duì)未來回報(bào)的預(yù)測(cè)。 當(dāng)回報(bào)低于你的預(yù)期(負(fù)的“預(yù)測(cè)錯(cuò)誤”)時(shí)，那么多巴胺釋放會(huì)被抑制， 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會(huì)得到調(diào)整來減少對(duì)未來回報(bào)的預(yù)測(cè)。 強(qiáng)化學(xué)習(xí)的另一個(gè)重要特征是“探索未知”和“利用已知”之間的矛盾和平衡。 “利用已知”可以確保你所學(xué)到的東西被用來提高你的績(jī)效。 “探索未知”可以確保你總能發(fā)現(xiàn)新的機(jī)會(huì)，并最大化你的回報(bào)。 不同的基因遺傳可能使一些人更偏向于探索未知，而另一些人則更傾向于利用已知 多巴胺、腹側(cè)基底神經(jīng)節(jié)回路、獎(jiǎng)賞與動(dòng)機(jī)“皮質(zhì)—BG—丘腦—皮質(zhì)”反饋回路不僅在運(yùn)動(dòng)功能中很重要，而且在動(dòng)機(jī)和情緒方面也很重要。有幾條并行的BG反饋回路執(zhí)行類似的計(jì)算，然而它們有不同的功能。 不同功能取決于它們連接到哪個(gè)皮質(zhì)區(qū)域。 我們上面討論的BG反饋回路屬于背側(cè)回路，與運(yùn)動(dòng)皮層相連，在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)中很重要。另一個(gè)BG反饋回路屬于腹側(cè)回路，它連接到和處理價(jià)值和情緒等有關(guān)的皮層區(qū)域。 因此，腹側(cè)回路對(duì)動(dòng)機(jī)和情緒很重要。這里有一個(gè)簡(jiǎn)單的方法來理解BG腹側(cè)回路，強(qiáng)化學(xué)習(xí)和動(dòng)機(jī)：如果你在特定的環(huán)境下做了一些事并得到意想不到的獎(jiǎng)勵(lì)(正的“預(yù)測(cè)錯(cuò)誤”)，那么多巴胺的釋放就會(huì)增加，你將來就會(huì)有更多的動(dòng)力去做同樣的事。 相反，如果你做了一些事情而沒有得到預(yù)期的獎(jiǎng)勵(lì)(負(fù)的“預(yù)測(cè)錯(cuò)誤”)，那么你在將來就不會(huì)有動(dòng)力去做同樣的事情。如果你做的任何事情都不會(huì)帶來預(yù)期的獎(jiǎng)勵(lì)或消除緊張壓力源，那么你可能就不會(huì)有動(dòng)力去做任何事情(所謂的習(xí)得性無助）。 所以太多負(fù)的“預(yù)測(cè)錯(cuò)誤”信號(hào)(不論是基因或環(huán)境因素)被認(rèn)為是抑郁癥的一種機(jī)制(只是眾多抑郁癥理論中的一種)。解剖學(xué)上，腹側(cè)回路的BG部分為腹側(cè)紋狀體，與上述背側(cè)回路的背側(cè)紋狀體不同。背側(cè)紋狀體受黑質(zhì)多巴胺輸入的調(diào)節(jié)，腹側(cè)紋狀體受蔡氏腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺輸入的調(diào)節(jié)。VTA和黑質(zhì)都位于中腦。 VTA是以蔡翹的名字命名的，因?yàn)樗怯刹搪N在芝加哥大學(xué)上學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)的(發(fā)表于1925年)。蔡先生1924年在芝加哥大學(xué)獲得心理學(xué)博士學(xué)位。發(fā)現(xiàn)VTA是他主課題外的一個(gè)小項(xiàng)目。VTA多巴胺神經(jīng)元?腹側(cè)紋狀體通路是“獎(jiǎng)賞中心”的一部分。 獎(jiǎng)賞中心是通過腦自我刺激研究發(fā)現(xiàn)的。在這些研究中，將電極置于大鼠的腦中，并訓(xùn)練大鼠按壓杠桿以接收自我刺激。 腦的某些部位，包括腹側(cè)紋狀體通路，被稱為獎(jiǎng)賞中心，因?yàn)榇笫筇貏e喜歡自我刺激這些腦區(qū)域。 它們甚至可以不吃不喝，自我刺激獎(jiǎng)賞中心直到餓死。這是一個(gè)典型的成癮例子, 即獎(jiǎng)賞中心的非自然激活可以綁架獎(jiǎng)賞中心的正常功能（正常功能是強(qiáng)化適應(yīng)性行為）。有趣的是，所有成癮藥物，無論是直接還是間接，都會(huì)激活VTA?腹側(cè)紋狀體獎(jiǎng)賞通路。例如，可卡因阻止已釋放的多巴胺的清除，從而使更多的多巴胺留在突觸中。有趣的是，就像獎(jiǎng)賞中心自我腦刺激一樣，動(dòng)物也可以被訓(xùn)練成自己給自己注射可卡因(或其他成癮藥)。維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 （我們給它個(gè)新名叫“維穩(wěn)”） 上面討論的那種動(dòng)機(jī)通常稱為“激勵(lì)動(dòng)機(jī)”，因?yàn)樗峭ㄟ^強(qiáng)化學(xué)習(xí)獲得的動(dòng)機(jī)。激勵(lì)動(dòng)機(jī)不同于“維穩(wěn)動(dòng)機(jī)”?！熬S穩(wěn)動(dòng)機(jī)”是由內(nèi)環(huán)境不平衡引起的，因?yàn)槟惚仨毴プ鲆恍┦虑閬斫鉀Q這種不平衡(例如，饑餓使你有進(jìn)食的動(dòng)機(jī)；缺乏睡眠使你有動(dòng)機(jī)去休息；寒冷使你有動(dòng)機(jī)穿上衣服等）。下丘腦（在丘腦下面）能感知到我們的內(nèi)環(huán)境，用“維穩(wěn)動(dòng)機(jī)”來解決內(nèi)環(huán)境不平衡(圖3-8)。下丘腦的不同區(qū)域感覺到我們的體溫、能量平衡等；它控制體溫、進(jìn)食(因此肥胖常常是腦子的問題)、晝夜節(jié)律、應(yīng)激、繁殖等。下丘腦與上述腹側(cè)紋狀體密切相連。 下丘腦也通過其對(duì)垂體的投射來控制許多內(nèi)分泌功能。因此，許多激素(例如應(yīng)激激素、性激素、生長(zhǎng)激素等)由下丘腦控制。內(nèi)分泌系統(tǒng)不是神經(jīng)系統(tǒng)的一部分但它在很大程度上受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，而且對(duì)我們的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定很重要。神經(jīng)系統(tǒng)的另類運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)是植物性神經(jīng)系統(tǒng)，它控制內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。之所以叫植物性神經(jīng)系統(tǒng)，是因?yàn)槲覀儗?duì)它不能用意念控制(但有些人聲稱他們可以通過練習(xí)冥想或“氣”來控制)。我們前面討論的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)控制骨骼肌，而植物性神經(jīng)系統(tǒng)控制心肌和平滑肌。平滑肌控制內(nèi)臟器官的運(yùn)動(dòng)，血管擴(kuò)張收縮、排汗、激素分泌等。植物性神經(jīng)系統(tǒng)分為兩部分。交感神經(jīng)部分通常為“逃跑或戰(zhàn)斗”做準(zhǔn)備（但并非總是如此）。它可以增加心率，呼吸，分泌腎上腺素；擴(kuò)張骨骼肌血管；能抑制胃和腸道的活動(dòng)。副交感神經(jīng)部分則相反，它通常促進(jìn)“休息和消化”(但并非總是如此)。睡眠是一種特殊類型的內(nèi)環(huán)境不平衡。 睡眠是由晝夜節(jié)律生物鐘和內(nèi)環(huán)境不平衡同時(shí)控制的。天晚了會(huì)讓你想睡覺（生物鐘）。但如果你醒得太久，即使是白天你也會(huì)想睡覺（內(nèi)環(huán)境不平衡）。總之， 神經(jīng)系統(tǒng)通過運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(例如多穿些衣服保暖)，植物性神經(jīng)系統(tǒng)（例如血管收縮以防止失熱)及其對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的控制(例如促進(jìn)甲狀腺激素的分泌以增加身體產(chǎn)熱)來維持相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境。情緒是適應(yīng)性的反應(yīng)，是交流，是有意識(shí)的情感現(xiàn)在讓我們?cè)倩氐酵獠凯h(huán)境。以上關(guān)于獎(jiǎng)勵(lì)的討論主要集中在欲望性學(xué)習(xí)。對(duì)于厭惡性學(xué)習(xí)和行為如何呢？對(duì)厭惡性學(xué)習(xí)和行為最重要的腦區(qū)域是杏仁核，杏仁核與腹側(cè)紋狀體緊密相連。動(dòng)物厭惡性學(xué)習(xí)的一個(gè)例子是“恐懼條件反射”：如果一只老鼠每次聽到一個(gè)音調(diào)就會(huì)受到電擊，那么下一次，光這個(gè)音調(diào)就會(huì)使老鼠凍結(jié)(一種厭惡性的反應(yīng))。在人類中，“創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙”被認(rèn)為是由于恐懼條件反射泛化而引起的，因?yàn)槟撤N稍有點(diǎn)類似的刺激也會(huì)引起病人的恐懼條件反射。 “一般性焦慮”則被認(rèn)為是由對(duì)周圍環(huán)境引起的恐懼條件反射的泛化引起的。欲望性學(xué)習(xí)和厭惡性學(xué)習(xí)及行為是我們情緒反應(yīng)的重要部分。情緒反應(yīng)對(duì)我們的生存至關(guān)重要。例如，嬰兒為了得到他們所需要的照顧而哭泣。當(dāng)我們面臨危險(xiǎn)時(shí)，我們會(huì)拿出所有力量來反擊或逃跑。我們前面討論過的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，植物性神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)都是情緒反應(yīng)的重要組成部分。 植物性神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)是引起生理反應(yīng)的重要因素(例如心跳加快)。事實(shí)上，情緒的一個(gè)重要組成部分是我們主觀意識(shí)到這些生理反應(yīng)(例如心跳加速)。有許多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，純粹的認(rèn)知評(píng)估而沒有生理反應(yīng)是不足以引起強(qiáng)烈情緒反應(yīng)的。情緒反應(yīng)不僅給我們勇氣和力量來應(yīng)對(duì)緊急的情況，它們也是我們與他人溝通的重要功能。嬰兒哭就是一個(gè)例子?？鞓返那榫w有助于結(jié)交朋友。憤怒的情緒可以嚇跑敵人(但也可能是不利的；我們都知道“呆若木雞”的故事)。情緒也有助于我們做出判斷。我們都聽到這樣的表達(dá)：“你是用你的頭還是用你的心在判斷？”、“我的直覺”等。柏拉圖把情感稱為我們的低級(jí)激情(與推理相反)，他顯然錯(cuò)了?？傮w來說情緒對(duì)我們是很有用的，對(duì)于我們的生存是必不可少的。然而，情緒上的過度反應(yīng)確實(shí)對(duì)我們的交流和判斷是不好的（無論是正常人還是某些容易發(fā)生情緒反應(yīng)過度的病人）。也許這就是自柏拉圖以來情緒得了壞名聲的原因吧。我們不僅有情感上的反應(yīng)，而且在我們?yōu)槲磥硎录鲇?jì)劃時(shí)，我們也能夠“想象”我們未來的情緒。此外，當(dāng)我們與他人交往時(shí)，我們甚至能夠理解和想象其他人的情感。這是我們社會(huì)技能中非常重要的一個(gè)部分（E.Q.），這在自閉癥中是受損的。海馬、學(xué)習(xí)和記憶 我們將把第三部分的最后一節(jié)用于討論記憶。這可能是神經(jīng)科學(xué)家最癡迷的話題。感知、運(yùn)動(dòng)技能、獎(jiǎng)勵(lì)、情感等，我們上面討論過的所有這些功能都需要記憶。然而，其中大部分被稱為內(nèi)隱記憶。例如，在我們學(xué)習(xí)了一項(xiàng)運(yùn)動(dòng)技能之后，我們就不會(huì)“回憶”它，但我們可以做到它。我們?cè)谶@里主要討論外顯記憶。（比如學(xué)習(xí)如何開車是內(nèi)隱記憶， 但我昨天去哪里和誰上了一堂駕駛課是外顯記憶—-我可以描述這件事）。我們將從著名的病人Henry Molaison開始(被稱為H.M.；1926-2008)?？梢哉f，H.M.是歷史上對(duì)神經(jīng)科學(xué)貢獻(xiàn)最大的病人。年輕時(shí)，H.M.患有嚴(yán)重癲癇，神經(jīng)外科醫(yī)生切除了稱為海馬的腦區(qū)(圖3-9)。手術(shù)治愈了他的癲癇。然而，H.M.不再能夠?qū)⑷魏涡碌亩唐谟洃?只持續(xù)幾秒鐘)轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期記憶(順行性健忘癥)。這意味著他甚至都不記得他幾分鐘前做過什么或?qū)W到了什么。他只記得他在手術(shù)之前的事。他永遠(yuǎn)記得自己是一個(gè)年輕人。盡管他完全喪失了鞏固長(zhǎng)期外顯記憶的能力，但H.M.在形成新的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)記憶的能力是正常的。他可以像我們一樣學(xué)習(xí)新的運(yùn)動(dòng)技能，但他無法回憶起他的訓(xùn)練過程。還有另一例海馬損傷和類似的失憶癥的故事。有一天，醫(yī)生在手上放了個(gè)釘子，走了進(jìn)來，和病人的手握了一下，扎了他一下。然后醫(yī)生走出病房，馬上又走回病房，試圖再次與病人握手，病人拒絕了。但病人自己也不知道為什么拒絕。這又是一個(gè)病人有內(nèi)隱記憶，但沒有外顯記憶的例子。這意味著海馬是把短期外顯記憶固化為長(zhǎng)期外顯記憶所必需的。 但海馬在內(nèi)隱記憶中并不是必需的。H.M.回憶在他的手術(shù)之前存在的長(zhǎng)期記憶的能力也表明，海馬不是長(zhǎng)期明確記憶的存儲(chǔ)或檢索所必需的。 那么，記憶存儲(chǔ)在哪里呢？主要的假說是，長(zhǎng)期外顯記憶存儲(chǔ)的信息首先由不同的皮層區(qū)處理。然后由海馬進(jìn)行處理。海馬體介導(dǎo)了長(zhǎng)期儲(chǔ)存的初始步驟。它會(huì)緩慢地將信息傳送回不同的皮質(zhì)區(qū)域。長(zhǎng)期的外顯記憶最終被儲(chǔ)存在那些皮層區(qū)域。 在動(dòng)物研究中，海馬在外顯記憶中的作用最好的證據(jù)是：1) 海馬體的損傷會(huì)損害空間記憶。2) 在電生理記錄研究中， 跑步中的大鼠或小鼠海馬中的許多神經(jīng)元都是位置細(xì)胞。位置細(xì)胞是一種神經(jīng)元，每當(dāng)動(dòng)物在特定的環(huán)境中處于特定的位置時(shí)，這些神經(jīng)元就表現(xiàn)出較高的放電率。 許多位置細(xì)胞在一起形成了一張“認(rèn)知地圖”。這可能是動(dòng)物腦中有外部世界的表象的最好證據(jù)。3) 海馬區(qū)特定突觸增強(qiáng)(突觸長(zhǎng)期增益效應(yīng)，LTP)和減弱(長(zhǎng)效抑制，LTD)與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)。LTP和LTD經(jīng)常被看作是細(xì)胞水平的學(xué)習(xí)機(jī)制。海馬在人類外顯記憶中的作用的證據(jù)包括H.M.和許多其他患者。在阿爾茨海默氏病中，記憶力的喪失是由海馬和鄰近腦區(qū)的神經(jīng)元退變引起。早在發(fā)現(xiàn)LTP和LTD之前，Donald Hebb(1904-1985)就提出了Hebbian規(guī)則作為學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)：“當(dāng)A細(xì)胞的軸突近到足以激發(fā)B細(xì)胞并反復(fù)或持續(xù)地參與它的激發(fā)時(shí)，某些生長(zhǎng)或代謝變化就會(huì)發(fā)生在這兩個(gè)細(xì)胞中，使A細(xì)胞激發(fā)B細(xì)胞的效率提高?！?海馬LTP的發(fā)現(xiàn)是Hebb關(guān)于記憶細(xì)胞基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的首次證明。 在Hebbian規(guī)則中起核心作用的一種神經(jīng)遞質(zhì)受體是NMDA受體(是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的一個(gè)受體)。NMDA受體被認(rèn)為是“分子重合檢測(cè)器”，因?yàn)橹挥挟?dāng)“A細(xì)胞”和“B細(xì)胞”一起作用時(shí)才被激活。NMDA受體的激活反過來又促進(jìn)下游過程，使“細(xì)胞A”和“細(xì)胞B”更強(qiáng)地連接在一起。我們沒有討論的一個(gè)大腦區(qū)域是前額葉皮層。 前額葉皮層對(duì)人腦和動(dòng)物大腦之間的差異是最重要的。它對(duì)幾乎所有的高級(jí)認(rèn)知功能都很重要:工作記憶、注意力、價(jià)值、決策、計(jì)劃、沖動(dòng)控制、個(gè)性等等。因此，它的神經(jīng)通路和這些通路的具體功能是很難理解的。對(duì)前額葉皮層的研究也經(jīng)常有人用偷懶的假設(shè)：似乎在前額葉皮層中總有一個(gè)萬能的“小人兒”在執(zhí)行所有這些復(fù)雜的功能。這種解釋方法并不能告訴我們?nèi)魏握鎸?shí)的機(jī)制。 系統(tǒng)層面信息流當(dāng)我們談?wù)撝袠猩窠?jīng)系統(tǒng)時(shí)，我們通常指的是腦。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括腦和脊髓(圖3-10)。脊髓可以看作腦干的延伸部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過外周神經(jīng)系統(tǒng)連接到感覺器官和肌肉。外周圍神經(jīng)系統(tǒng)由神經(jīng)束組成，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)束由從脊髓或腦干中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元延伸到肌肉中的軸突群形成。 感覺神經(jīng)束由從脊髓或腦干的感覺神經(jīng)元延伸至感覺器官的樹突（這些是看起來像軸突的專門樹突）群形成。因此，在系統(tǒng)層面，來自感覺器官(如皮膚)的感官信息通過外周神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)進(jìn)入腦和脊髓。 這些信息由腦和脊髓處理，感覺運(yùn)動(dòng)整合后，腦和脊髓通過周圍神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)向肌肉發(fā)送運(yùn)動(dòng)控制信息。總結(jié)第三部分，我們可以重溫第一部分，其中我們討論了決策和靈活的有目的行為。很明顯，我們涉及了感覺系統(tǒng)，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，記憶系統(tǒng)，甚至情緒。腦的不同部分必須在如此復(fù)雜的任務(wù)中無懈可擊地協(xié)同工作。我們現(xiàn)在知道腦的每個(gè)部分是如何工作的，但是我們?nèi)匀缓苌僦滥X的不同部分是如何協(xié)同工作的。一個(gè)很好的起點(diǎn)，很可能是感覺和運(yùn)動(dòng)的整合，但神經(jīng)科學(xué)還有很長(zhǎng)的路要走。在第三部分，我們討論了一些疾病。各種疾病的具體癥狀與第三部分討論的受影響腦區(qū)/通路及其相關(guān)功能密切相關(guān)。 事實(shí)上，發(fā)育障礙、神經(jīng)退變、中風(fēng)、感染、損傷或手術(shù)通常是幫助我們理解特定腦區(qū)功能的最重要的實(shí)驗(yàn)。其中一些癥狀可能是非常獨(dú)特和有趣的(例如，識(shí)別面孔的能力受損)，并為我們提供了關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)功能和機(jī)制的重要洞見。我們?cè)诘谒牟糠謺?huì)談到更多關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。第四部分）神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由許多不同的因素引起的。以下是最重要的幾類原因。 這些原因也有助于我們對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行分類。然而它們有一個(gè)共同特征：神經(jīng)系統(tǒng)疾病很難治療。1) 發(fā)育疾病。神經(jīng)系統(tǒng)中有成千上萬的細(xì)胞類型，它們從干細(xì)胞分化為最終的細(xì)胞類型是一個(gè)復(fù)雜和協(xié)調(diào)的過程。神經(jīng)元必須遷移一段距離才能到達(dá)最終目的地；軸突必須伸出一段距離與特定的目標(biāo)結(jié)合在一起形成突觸。因此，在發(fā)育過程中，神經(jīng)系統(tǒng)的正確布線幾乎是一個(gè)奇跡，而且確實(shí)會(huì)發(fā)生導(dǎo)致疾病的錯(cuò)誤。一些疾病是由腦發(fā)育嚴(yán)重受損引起的(如Rett綜合征)；有些是由于腦布線不精確(如自閉癥、精神分裂癥)引起的。這些錯(cuò)誤在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育好之后不能糾正，治療只能集中在減輕癥狀上。2) 神經(jīng)退行性病變。幾乎所有的神經(jīng)元都不能再生(不像肝臟或皮膚)。這對(duì)腦來說可能是必要的，因?yàn)橛洃泝?chǔ)存在腦中； 再生和新的連接會(huì)抹去舊的記憶。但是，多種原因(如阿爾茨海默氏癥、帕金森癥)(見圖4-1)會(huì)造成神經(jīng)退行性病變。腦代謝旺盛(約占總重量的3%，但消耗總能量的20%)。神經(jīng)元對(duì)線粒體損傷非常敏感。線粒體功能中的遺傳缺陷或損害線粒體功能的毒素可引起神經(jīng)變性。許多神經(jīng)元不停地工作，它們必須制造出大量新的蛋白質(zhì)。在新的蛋白質(zhì)制造中經(jīng)常發(fā)生錯(cuò)誤。如果錯(cuò)誤蛋白不能被迅速降解，就會(huì)殺死神經(jīng)元，這也是導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的原因之一。神經(jīng)元死亡后不能被替換。 即使我們移植新的神經(jīng)元，它們將無法正確地形成連接，因?yàn)樵诎l(fā)育過程中布線是一個(gè)復(fù)雜和協(xié)調(diào)的過程。因此，神經(jīng)細(xì)胞死亡不能被逆轉(zhuǎn)。治療只能集中在減輕癥狀上。年齡是神經(jīng)元死亡的最大危險(xiǎn)因素，至少有兩個(gè)原因。首先，老年人的神經(jīng)元線粒體功能、蛋白質(zhì)降解途徑等都不如年輕人的神經(jīng)元好。第二，神經(jīng)元死亡隨著年齡的增加而不斷積累。例如，我們每個(gè)人都會(huì)不斷地失去多巴胺神經(jīng)元。 我們沒有得帕金森氏癥僅僅是因?yàn)榧?xì)胞丟失的積累還沒有達(dá)到引起癥狀的臨界值(見圖4-2)。假設(shè)我們活得足夠久，那每個(gè)人遲早都會(huì)患上帕金森病。3) 中風(fēng)，創(chuàng)傷，感染。幾乎所有的神經(jīng)元都不能再生。因此，中風(fēng)（在一段時(shí)間內(nèi)沒有血液供應(yīng)，腦對(duì)缺氧非常敏感），腦和脊髓創(chuàng)傷，或感染引起的神經(jīng)元死亡是無法替代的。具體癥狀與受影響的腦區(qū)/通路密切相關(guān)。4) 神經(jīng)元功能性障礙。神經(jīng)元的活動(dòng)(包括電和化學(xué))必須非常精確，才能精確編碼和傳輸特定信息。離子通道或神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路的任何缺陷都可能引起重大問題。有些神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由離子通道失靈引起的(如某些類型的癲癇、共濟(jì)失調(diào)癥、偏頭痛等)；有些是由神經(jīng)遞質(zhì)合成功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)清除、神經(jīng)遞質(zhì)受體或受體信號(hào)傳導(dǎo)的功能障礙引起(如某些類型的癲癇、成癮等)。以癲癇為例，近1%的人口患有癲癇。即使是正常的腦偶爾也會(huì)同步活動(dòng)，并且在腦中也有正反饋回路。 因此，正常的腦離癲癇發(fā)作并不太遠(yuǎn)。 我們大多數(shù)人都沒有癲癇是因?yàn)樯窠?jīng)元連接中到處都有抑制性神經(jīng)元。 多大程度興奮或抑制，在哪，何時(shí)，是腦正常功能的關(guān)鍵。在離子通道功能、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)功能中，任何錯(cuò)誤都可能導(dǎo)致癲癇。從好的方面看，神經(jīng)系統(tǒng)的電和化學(xué)性質(zhì)也提供了治療的機(jī)會(huì)(例如離子通道阻斷藥物治療癲癇；深部腦刺激減少帕金森病的運(yùn)動(dòng)抑制(圖3-7)；左旋多巴，一種多巴胺前體，在治療帕金森病中促進(jìn)多巴胺的產(chǎn)生）。5) 原因不明，但環(huán)境因素很重要。腦是最復(fù)雜的器官，我們的知識(shí)仍然非常有限。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腦的功能改變有關(guān)，但確切的功能變化和原因尚不清楚(如抑郁、焦慮等)。環(huán)境因素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中尤其突出，因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)的功能就是讓我們的身體與環(huán)境相互作用并對(duì)環(huán)境變化作出響應(yīng)的。這使得許多精神科疾病的根本原因很難理解，也很難治療。即使在治療過程中，我們每天與環(huán)境互動(dòng)，這也使有效的治療變得困難。 從好的方面看，環(huán)境因素提供了治療的機(jī)會(huì)，因?yàn)橛行┘膊】梢圆挥盟幬镏委?例如使用行為療法)。除上述討論的困難外，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物也比治療其他疾病的藥物更難開發(fā)。在培養(yǎng)的細(xì)胞上篩選藥物通常是藥物開發(fā)的關(guān)鍵一步。然而，你不能用培養(yǎng)的細(xì)胞來篩選抑郁癥藥物，至少在我們了解抑郁癥的細(xì)胞機(jī)制之前是不能的。 甚至很難在動(dòng)物模型中試驗(yàn)藥物，你不能問動(dòng)物“你今天是否抑郁了？” 在臨床上，神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常分為神經(jīng)科疾病或精神科疾病。因此，病人由不同的醫(yī)生(神經(jīng)科醫(yī)生或精神科醫(yī)生)治療。神經(jīng)科疾病通常指那些具有已知的結(jié)構(gòu)損傷(包括神經(jīng)血管系統(tǒng))或分子缺陷的疾病。他們的癥狀通常是明確的，如特定感覺功能受損(如視覺皮質(zhì)引起的失明)、特定運(yùn)動(dòng)功能受損(如帕金森病)、語言受損(某些類型的中風(fēng))、記憶受損(健忘癥)或意識(shí)受損(昏迷)。精神科疾病通常沒有明顯的結(jié)構(gòu)性損傷。他們的癥狀通常與情緒(如抑郁)、推理(例如精神分裂癥)和人格有關(guān)。由于缺乏明顯的結(jié)構(gòu)損傷，歷史上有很長(zhǎng)一段時(shí)間(包括現(xiàn)在世界上的某些地區(qū))精神疾病被認(rèn)為是精神上軟弱，而不是真正的疾病，患者往往受到歧視。因此，要強(qiáng)調(diào)精神病患者也是腦功能受損，大多數(shù)是由遺傳和環(huán)境因素的共同作用引起的（見第五部分）。神經(jīng)科和精神科疾病之間的界限并不絕對(duì)。許多神經(jīng)科疾病有嚴(yán)重的精神科癥狀，例如帕金森氏病和阿爾茨海默病患者經(jīng)常有情緒問題。 另一方面，有時(shí)緊張壓力會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙(心理性運(yùn)動(dòng)障礙)。許多疾病既有神經(jīng)科癥狀，也有精神科癥狀 (例如自閉癥、多動(dòng)癥、強(qiáng)迫癥等)。必須指出的是，在現(xiàn)代社會(huì)中，焦慮和抑郁是非常普遍的。發(fā)達(dá)國(guó)家中治療這些疾病的藥物(如百憂解，Prozac)是第二或第三大處方藥。由于像Prozac這樣的藥物是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，關(guān)于抑郁和焦慮的五羥色胺假說非常流行。 然而，這種假設(shè)可能不正確。人們對(duì)五羥色胺藥物治療有反應(yīng)并不意味著他們的疾病就是由五羥色胺系統(tǒng)損傷引起的。 總之精神科疾病是非常難理解的。希望一些來自基因遺傳的研究帶來新的線索。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾?。o論是發(fā)育、變性、功能變化還是未知原因）均可歸因于遺傳和環(huán)境因素的組合。所以我們不應(yīng)歧視精神科患者。他們的疾病不是由精神軟弱引起的，得病是別無選擇。然而，健康的生活方式和低壓力一定會(huì)改善環(huán)境因素。 但遺傳因素一般是無法改變的（至少現(xiàn)在還沒有這么做）。下面第五部分我們來討論遺傳對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的貢獻(xiàn)。第五部分）遺傳疾病與人格特征自從人類基因組計(jì)劃完成以來，人們?cè)絹碓蕉?，越來越精確地認(rèn)識(shí)到基因?qū)膊〉呢暙I(xiàn)。基因是遺傳的基本物質(zhì)和功能單位?；蛲ǔＪ侵妇幋a特定蛋白質(zhì)的一段DNA。人類基因組約有30,000個(gè)基因和30億堿基對(duì)。然而，只有25%的DNA是和基因有關(guān)(外顯子，內(nèi)含子和調(diào)控序列)。在這25%的基因組中，只有10%被用于編碼蛋白質(zhì)(外顯子)（所以約占基因組的2.5%）。 蛋白質(zhì)編碼信息存在于A、T、G和C堿基排列的外顯子序列中。例如,GCT是丙氨酸的代碼。因此，蛋白質(zhì)中的氨基酸序列是由該蛋白質(zhì)的基因中的三聯(lián)體堿基對(duì)的順序確定的。DNA被包裝成染色體。人類在每個(gè)細(xì)胞中有46條(23對(duì))染色體。在每對(duì)染色體中，一條來自父親，另一條來自母親。22對(duì)為常染色體，一對(duì)為性染色體。性染色體決定一個(gè)人是男(XY)還是女(XX)。精子或卵細(xì)胞因減數(shù)分裂而只有23條（不是23對(duì)）染色體。減數(shù)分裂是一種特殊的細(xì)胞分裂，使染色體數(shù)目減少一半。在受精卵中，來自精子的23條染色體和卵子中的另外23條配對(duì)，這樣胚胎就有23對(duì)染色體。因此，每個(gè)人在每個(gè)細(xì)胞中都有每個(gè)基因的兩個(gè)拷貝。一個(gè)來自父親，另一個(gè)來自母親(除了一些例外，例如男性X染色體上的基因只有一個(gè)拷貝)。每個(gè)基因在所有人中幾乎相同。但是在某些位點(diǎn)，同一基因的兩個(gè)拷貝在一個(gè)人身上是不同的(同一基因的不同變異體)。這很重要，因?yàn)橐粋€(gè)人擁有同一變異體的兩個(gè)拷貝的機(jī)會(huì)非常小(除非父母是近親)。此外，不同的人可以具有相同基因的不同變體。這些遺傳上的微小差異讓我們每個(gè)人有獨(dú)特的身體特征、個(gè)性以及對(duì)疾病的易感性。這里來講一個(gè)關(guān)于遺傳和疾病的籠統(tǒng)的觀點(diǎn)。 某些基因變異一定會(huì)導(dǎo)致疾病，和環(huán)境無關(guān)(純遺傳和單基因突變)。而另一些變異則只能增加疾病易感性，而且只是在某些環(huán)境下(基因-環(huán)境相互作用，GxE)，或只是在某些遺傳條件下(基因-基因相互作用，GxG)。 然而大多數(shù)遺傳變異僅代表著人類群體中的遺傳多樣性。 它們也是人格特征多樣性的潛在機(jī)制。 這意味著某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病甚至可以被視為在一個(gè)連續(xù)的人格特征分布中的極端例子。圖5-1以半定量的方式說明了上述情況。最左邊的是純遺傳和單基因可以完全引起疾病的突變體。例如，南希·韋克斯勒(Nancy Wexler)和他的同事在跟蹤委內(nèi)瑞拉的亨廷頓病大家族的遺傳之后，發(fā)現(xiàn)了亨廷頓病的基因和突變。Wexler自己也有亨廷頓病家族史（包括她母親)。像諸如亨廷頓病這樣的遺傳病基因變異在人群中是非常罕見的，因?yàn)樗鼈儗?duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響，承受著負(fù)面的選擇壓力，所以這類變異在進(jìn)化中容易被淘汰。盡管如此，由于許多病人發(fā)病時(shí)已經(jīng)過了生育年齡，這些疾病仍可能在某些家族中傳播。這些變異和基因的發(fā)現(xiàn)往往是通過對(duì)受影響家族的“連鎖研究”。連鎖研究的理論基礎(chǔ)是一些已知的遺傳標(biāo)記和將被發(fā)現(xiàn)的疾病突變?cè)谌旧w上短距離(在減數(shù)分裂期間由于低重組概率可以推斷是短距離)。雖然亨廷頓病總是由這一個(gè)基因的一種突變引起，而這個(gè)基因的突變也可以100%引起亨廷頓病，但這是一個(gè)罕見的例子。絕大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)的疾病通常是由許多基因的變異和環(huán)境因素組合引起的(一些例外情況將在下一段中討論)。如在圖5-1的最右邊，這些變異在人群中較常見，在某些環(huán)境(GxE)或遺傳(GxG)條件下導(dǎo)致疾病的易感性。而且每一個(gè)變異對(duì)疾病易感性的貢獻(xiàn)非常小。具體的變異對(duì)我們來說是好是壞還取決于環(huán)境條件。同一變異體(例如，與攻擊行為相關(guān)的變異體)在一種情況下可能導(dǎo)致疾病易感性，但在另一種情況下可能增加適宜性。否則，這些變異體在進(jìn)化中不能存活，不會(huì)如此普遍。這意味著我們每個(gè)人也都有很多疾病易感性變異體。要找這些易感性變異體一般通過“關(guān)聯(lián)研究”。也就是檢測(cè)特定基因中的特定變異體在疾病群體中和健康群體中的概率是不是不一樣。 在過去的十年中，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）也變得非常廉價(jià)。然而，這樣的研究可能已經(jīng)達(dá)到了的極限。新的發(fā)現(xiàn)越來越依賴于更大的樣本規(guī)模。此外，由于基因網(wǎng)絡(luò)的存在，所有的基因都或多或少地相互影響。因此，所有的基因都可能對(duì)特定疾病的易感性有或多或少的貢獻(xiàn)。所有這些因素都加劇了關(guān)聯(lián)研究的難度，降低了關(guān)聯(lián)研究中某些發(fā)現(xiàn)的重要性。 幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缫钟簟⒔箲]、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、中風(fēng)、偏頭痛等)都屬于GxE和GxG類，但有一些例外。上面講的亨廷頓病是一個(gè)極端的例子。有些疾病既有家族性形式（純遺傳），也有散發(fā)性形式（GxE、GxG或非遺傳）。例如，有不同類型的阿爾茨海默病(AD)。約5-10%的AD患者為家族性，其余為散發(fā)性。家族性AD純粹是由其中一種突變引起的。例如，APP基因中的一種突變可能導(dǎo)致Aβ42肽的過度產(chǎn)生，是導(dǎo)致AD的原因(圖5-2)。 家族性AD的發(fā)病年齡通常為40-60歲。散發(fā)性AD影響到約7%的65歲以上和約40%的80歲以上老年人。預(yù)計(jì)到2050年，AD將影響全球每85人中的1人，成為最常見的神經(jīng)退行性疾病。散發(fā)性AD并不意味著沒有遺傳因素。正如我們前面所討論的，大多數(shù)散發(fā)性AD是由GxE 加GxG引起的。例如，ApoE基因至少有三個(gè)變異體。大約14%的普通人口有ApoE4變異體。盡管 ApoE4并不總是導(dǎo)致AD，它增加了AD的風(fēng)險(xiǎn)兩倍以上。在兩條染色體上都有ApoE4變異體的人患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了10倍以上。 與AD相似，5-10%的帕金森病(PD)患者為家族性PD，而大多數(shù)為散發(fā)性PD。總體而言，PD影響1%的60歲以上人口和4%的80歲以上的人口。 PD的環(huán)境因素包括農(nóng)藥，而吸煙和喝咖啡/喝茶則降低PD的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于漸凍癥（ALS）來說，也是有一小部分是家族性，而大多數(shù)是散發(fā)的。 同一基因的不同變異是由舊突變的代代相傳和DNA復(fù)制過程中的新突變引起的。我們體內(nèi)不斷會(huì)發(fā)生新的突變，突變又會(huì)世世代代積累。如果新突變?cè)黾咏】?很少發(fā)生)，那會(huì)在基因組里固定下來（正向選擇）代代相傳。相反，如果新突變負(fù)面地影響適應(yīng)性(例如導(dǎo)致Rett綜合征)，這些新的突變就會(huì)被淘汰（負(fù)向選擇）。幾乎所有Rett綜合征病例都是由新突變引起的，因?yàn)樗且环N顯性疾病(這意味著沒有健康的突變攜帶者)，而且病人幾乎從來沒有生育能力，所以不可能從父母遺傳而得。有些新突變可能以高或低頻率(增加或減少適應(yīng)度)留在人口中。 增加或減少適應(yīng)度取決于環(huán)境。 一個(gè)重要的例子是“節(jié)儉基因”假說。根據(jù)這一假設(shè)，動(dòng)物和古人類生活在食物非常有限的環(huán)境中。他們積累了不少基因變異體。這些變異體被稱為“節(jié)儉基因”?！肮?jié)儉基因”使他們?cè)谟惺澄锏那闆r下盡可能多吃（即使他們不餓）。而且如果他們不需要到處走動(dòng)的話，他們就不走動(dòng)從而節(jié)約能量。不幸的是，我們繼承了這些“節(jié)儉基因”，“節(jié)儉基因”讓我們喜歡胡吃海喝，整天喜歡坐著不運(yùn)動(dòng)。 大多數(shù)新的突變是非編碼DNA中的中性變異體，并且它們不斷積累在基因組中。這些中性變異體可被用來估計(jì)從古代人類或古代生物中分離的古DNA的年齡。在人類進(jìn)化研究中，線粒體DNA(僅從母親遺傳)和Y染色體DNA(僅從父親遺傳)中的這類變異體特別有用， 因?yàn)樗鼈儾唤?jīng)過DNA重組，忠實(shí)地代代相傳。 在非常罕見的情況下，一個(gè)嚴(yán)重的有害突變也可能帶來有利的變化。例如，鐮刀形紅細(xì)胞基因突變。 人有兩個(gè)拷貝的突變基因時(shí)，人將患鐮刀形紅細(xì)胞病(隱性遺傳)。然而，當(dāng)一個(gè)人只繼承了一個(gè)突變基因的拷貝時(shí)(健康的突變攜帶者)， 對(duì)瘧疾有一定的防護(hù)作用。所以鐮刀形紅細(xì)胞病的突變基因在非洲有正向選擇，比較普遍。神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也可能存在類似的現(xiàn)象。但這一情況尚未得到報(bào)告。 通過了解疾病的遺傳學(xué)，用基因治療疾病成為可能（例如使用高效的CRISPR/Cas9進(jìn)行基因組編輯）。然而，正如第四部分所討論的，如果腦已經(jīng)被錯(cuò)誤布線，在成人腦中的腦細(xì)胞基因組編輯可能很難有效地治療遺傳疾病。 |
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