肝細(xì)胞癌為何難治？

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肝癌是全世界第三大癌癥殺手，在亞洲，乙型肝炎是肝細(xì)胞癌最常見的成因。由于慢性乙型肝炎患者患上肝癌的風(fēng)險(xiǎn)比一般人高100倍，丙型肝炎患者風(fēng)險(xiǎn)則為150倍，建議乙肝或者丙肝患者每半年做一次超聲波、甲胎蛋白（AFP）及肝功能驗(yàn)血作篩查，目的是揪出未有征兆的初期肝癌，增加治愈機(jī)會(huì)。

臨床上治療肝癌的首選方法是生物細(xì)胞免疫技術(shù)，也稱為DC-CIK細(xì)胞療法，DC細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動(dòng)者，能夠誘導(dǎo)持久有力的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。CIK細(xì)胞可通過非特異性免疫殺傷作用清除肝癌患者體內(nèi)微小殘余病灶。將CIK細(xì)胞和同源DC細(xì)胞共培養(yǎng)后即可獲得DC-CIK細(xì)胞，它既可促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟，更能促進(jìn)ClK的增殖，并加強(qiáng)其抗腫瘤活性。DC-CIK細(xì)胞能對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而針對體內(nèi)的癌細(xì)胞產(chǎn)生主動(dòng)性和靶向性攻擊，迅速準(zhǔn)確地殺滅癌細(xì)胞，卻不會(huì)傷及正常的細(xì)胞。

肝細(xì)胞癌致死率高的一個(gè)重要原因是早期肝癌癥狀并不明顯，導(dǎo)致70%患者確診時(shí)癌癥已是晚期。不可切除的肝細(xì)胞癌預(yù)后差，通常患者的平均生存期小于一年，5年生存率僅為14.1%。

肝細(xì)胞癌難于治療的另一個(gè)原因在于肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性（heterogeneity）。肝細(xì)胞癌屬于異質(zhì)性很高的癌癥類型，它的異質(zhì)性表現(xiàn)在不同層面，不但身體中不同的腫瘤在組織學(xué)上會(huì)有顯著的差異，同一個(gè)腫瘤中不同癌細(xì)胞的分子生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)特征也大不相同。這是開發(fā)有效療法需要解決的重大挑戰(zhàn)。

小分子靶向藥物的進(jìn)展

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自2017年以來，總計(jì)有3款多蛋白激酶抑制劑（MKI）獲得FDA批準(zhǔn)治療肝細(xì)胞癌。其中，Stivarga和Cabometryx獲批作為二線療法，治療經(jīng)過sorafenib治療以后，疾病繼續(xù)進(jìn)展的肝細(xì)胞癌患者。而衛(wèi)材（Eisai）和默沙東（MSD）聯(lián)合開發(fā)的Lenvima則獲批成為一線療法，治療晚期肝細(xì)胞癌患者。這些MKI共同的特點(diǎn)是能夠抑制與血管生成相關(guān)的多種受體蛋白激酶的活性，包括VEGFR，PDGFR和FGFR。

索拉菲尼：霸屏肝癌藥物治療十余年

2007年，索拉非尼被確立為晚期肝癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)SHARP研究結(jié)果顯示，索拉非尼相比于安慰劑可顯著延長晚期肝癌患者的中位總生存期（mOS）（10.7個(gè)月vs 7.9個(gè)月）、提高1年總生存率（44% vs 33%）以及疾病控制率（DCR）（43% vs 32%）。

侖伐替尼：打破一線治療的僵局

侖伐替尼，俗稱樂伐替尼或者E7080，是一個(gè)多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶受體抑制劑。它的出現(xiàn)，徹底改變了肝癌一線治療缺醫(yī)少藥的尷尬局面，為肝癌患者提供了更優(yōu)的選擇。

全球多中心的大型三期臨床數(shù)據(jù)顯示：相比于老藥索拉非尼，侖伐替尼的客觀緩解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），無進(jìn)展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.3個(gè)月VS 3.6個(gè)月）?；谠撆R床數(shù)據(jù)，2018年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)侖伐替尼一線用于晚期肝癌患者，打破了自2007年以來肝癌一線治療塵封十年的僵局。

更值得一提的是，針對中國肝癌患者（乙肝病毒感染多），侖伐替尼的中位總生存期是15個(gè)月，而索拉非尼只有10.2個(gè)月，提高了4.8個(gè)月，成為了為中國肝癌患者“定制的”抗癌藥。因此，2018年9月，中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)侖伐替尼作為晚期肝癌一線療法。

瑞戈非尼/卡博替尼/雷莫蘆單抗：二線靶向藥物

瑞戈非尼：填補(bǔ)肝癌二線系統(tǒng)性治療的空白

2017年，CFDA批準(zhǔn)瑞戈非尼用于二線治療索拉非尼治療失敗的肝癌。

RESORCE研究結(jié)果顯示，瑞戈非尼可顯著延長患者的OS（10.6個(gè)月 vs 7.8個(gè)月），ORR為10.6%，DCR可達(dá)65%。

卡博替尼：傳說中的“184”

2018年，卡博替尼獲得美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）肝膽腫瘤指南的推薦，用于索拉非尼治療失敗肝癌患者的二線治療。

ASCO-GI報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)表明，卡博替尼組相比安慰劑能為患者帶來更長的mOS（10.2個(gè)月vs 8.0個(gè)月）和mPFS（5.2個(gè)月vs 1.9個(gè)月）。

雷莫蘆單抗

2019年5月，美國FDA批準(zhǔn)雷莫蘆單抗用于索拉非尼治療失敗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的HCC患者。REACH-2試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗治療組mOS更長（8.5個(gè)月 vs 7.3個(gè)月）、ORR更高（4.6% vs 1.1%）、DCR更高（59.9% vs 38.9%）。

免疫治療藥物

最近幾年，腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破就是以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫治療。相比于傳統(tǒng)療法，PD-1/PD-L1抗體的有效率更高，副作用更小，而且一旦有效，不容易耐藥，有治愈的希望。

在肝癌治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1抗體也展示了優(yōu)異的療效，其中PD-1抗體Opdivo和Keytruda已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于肝癌的二線治療，而PD-L1抗體Tecentriq聯(lián)合貝伐單抗有望沖擊一線治療。

O藥K藥：接連獲批肝癌二線治療

2017年FDA批準(zhǔn)納武單抗用于治療經(jīng)索拉非尼治療后耐藥的晚期肝癌患者，標(biāo)志著肝癌治療正式進(jìn)入免疫時(shí)代。Check-mate 040試驗(yàn)ORR為22%，DCR可達(dá)64%。

2018年FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗同樣用于治療經(jīng)索拉非尼治療后耐藥的晚期肝癌患者，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，104名接受治療的患者中有17%有免疫反應(yīng)，其中一名患者腫瘤完全消失，6個(gè)月總生存率為77%，ORR為16%。

血管生成抑制劑與免疫療法協(xié)同作用

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血管生成抑制劑作為抗癌療法，已經(jīng)有不短的歷史。最初，人們認(rèn)為血管生成抑制劑的作用方式是抑制支配腫瘤的血管增生，從而切斷為腫瘤輸送營養(yǎng)和氧氣的渠道，達(dá)到“餓死”腫瘤的目的。這只是血管生成抑制劑的作用方式之一。近年來的研究表明，腫瘤的血管生成對幫助形成具有免疫抑制特征的腫瘤微環(huán)境也有重要作用。

原來，腫瘤中生成的血管雖然數(shù)量更多，但是它們的功能卻與正常血管不同。這些功能和結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)異常的血管反而在腫瘤內(nèi)部會(huì)造成缺氧和低pH環(huán)境。而這一環(huán)境激發(fā)的細(xì)胞因子釋放，不但在腫瘤微環(huán)境中抑制免疫細(xì)胞的功能，還能夠通過血循環(huán)產(chǎn)生全身性的免疫抑制作用。

而VEGFR抑制劑等抑制血管生成的藥物，可以重新恢復(fù)腫瘤中血管生成方面的平衡，起到改變腫瘤微環(huán)境，提高免疫療法效果的作用。因此，目前有多款臨床試驗(yàn)將血管生成抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，治療多種實(shí)體瘤類型，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，黑色素瘤，腎細(xì)胞癌等等。

而在治療肝細(xì)胞癌方面，羅氏的Tecentriq/Avastin組合，和默沙東/衛(wèi)材的Keytruda/Lenvima組合都獲得了FDA授予的突破性療法認(rèn)定，在治療晚期肝細(xì)胞癌方面已經(jīng)取得了積極的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果。羅氏在今年的ESMO年會(huì)上公布的1期試驗(yàn)結(jié)果表明，將Avastin與Tecentriq聯(lián)用，與Tecentriq單藥相比，能夠?qū)⒒颊呒膊∵M(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低45%。

而羅氏Tecentriq/Avastin組合在3期臨床試驗(yàn)中獲得的積極結(jié)果，是首次在3期臨床試驗(yàn)中，證明了這一療法組合在治療肝細(xì)胞癌時(shí)產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)。羅氏表示，將迅速向全球各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交監(jiān)管申請，包括美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），為治療選擇有限的肝癌患者帶來新的治療方法。我們期待抗血管生成藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合，不但能夠?yàn)橐痪€治療肝細(xì)胞癌帶來突破，還能夠造福其它多種實(shí)體瘤患者。