1. 抗肝纖維化的近期療效評(píng)判

目前國內(nèi)臨床最常用的非侵襲性肝纖維化診斷方法有所謂的肝纖維化血清學(xué)四項(xiàng)指標(biāo)、肝臟彈性測量值（LSM）、超聲聲輻射力脈沖成像技術(shù)（ARFI）等。診斷模型包括FibroTest、AST與PLT比值指數(shù)（APRI）等。

1.1肝纖維化血清學(xué)四項(xiàng)指標(biāo)

所謂的肝纖維化的血清學(xué)四項(xiàng)指標(biāo)均為檢測細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)或其代謝產(chǎn)物。ECM主要由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生，代表不同的ECM代謝方面，如Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）與Ⅲ型前膠原（PCⅢ）傾向于反映膠原代謝的情況，透明質(zhì)酸（HA）反映肝纖維化活動(dòng)及肝損傷，Ⅳ型膠原（CⅣ）反映基底膜的形成與破壞增加，層黏連蛋白（LN）反映基底膜轉(zhuǎn)化，與門靜脈高壓有一定關(guān)系。這四項(xiàng)指標(biāo)在血清中水平的升高可反映肝纖維增生活躍、肝功能損傷，但不能提示肝纖維化程度，因其更易受活動(dòng)性肝炎的影響而使結(jié)果缺乏特異性。當(dāng)肝臟炎癥處于活動(dòng)期，膠原及ECM大量形成與分解時(shí)，四項(xiàng)指標(biāo)水平可能升高，但此時(shí)肝纖維化程度和膠原含量增加不明顯。而在肝纖維化程度高的情況下，如肝臟炎癥活動(dòng)不明顯，四項(xiàng)指標(biāo)水平很可能不高，其變化與肝纖維化的實(shí)際程度不一致。當(dāng)肝硬化形成后，炎癥有所緩解，肝纖維化的有關(guān)啟動(dòng)因子減弱或消失，肝纖維化進(jìn)程隨之緩慢或停止，血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平大都下降。因此四項(xiàng)指標(biāo)只能反映肝纖維化時(shí)ECM代謝的某一側(cè)面，無法反映肝纖維化的全貌，不能代表已沉積的肝內(nèi)纖維組織的含量，特異性受到肝細(xì)胞壞死及炎癥影響，且在某些內(nèi)科疾病也可升高。PⅢNP（PCⅢ）、HA可能作為肝纖維化早期診斷的參考指標(biāo)，而LN、CⅣ增高可以作為中、晚期肝纖維化并伴有門靜脈壓力改變的診斷參考指標(biāo)。鑒于四項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)只能顯示ECM的代謝異常，不能反映已沉積在肝內(nèi)纖維組織的含量，因此不適合用于抗肝纖維化療效的評(píng)價(jià)。

1.2肝臟彈性測量值（LSM）

應(yīng)用瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)FibroScan或FibroTouch以及ARFI 等作LSM檢測，是一類無創(chuàng)檢測肝纖維化的方法，具有非侵襲性、穩(wěn)定性好、快速、客觀、可重復(fù)性強(qiáng)、無后遺癥且適合各類患者的特點(diǎn)，可快速顯示肝纖維化程度，具有很高的診斷價(jià)值。筆者試圖以重復(fù)檢測LSM評(píng)價(jià)扶正化瘀膠囊抗肝纖維化的療效，結(jié)果可行。

筆者根據(jù)已了解的國內(nèi)各醫(yī)院的相關(guān)研究和臨床觀察，自定了可能適合多種病因所致肝纖維化LSM的截?cái)嘀禈?biāo)準(zhǔn)，將LSM≤5 kPa設(shè)為無明顯肝纖維化，5 kPa＜LSM≤15 kPa為肝纖維化，LSM＞15 kPa為肝硬化。由于筆者的研究目的不在于獲得精確的診斷而在于根據(jù)LSM的變化評(píng)判抗肝纖維化的療效，因此肝纖維化程度的精確分期在本研究中并非必要。

最初筆者發(fā)現(xiàn)，單純以LSM的絕對(duì)值變化評(píng)價(jià)抗肝纖維化療效不可行，需要制訂變化幅度的標(biāo)準(zhǔn)以判斷療效。通過對(duì)時(shí)間間隔6個(gè)月以上2次檢測LSM的同一患者臨床資料的分析，筆者確定無明顯肝纖維化和肝纖維化患者以LSM變化≥2 kPa為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化患者以≥4 kPa為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。如LSM升高幅度超過評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為肝纖維化進(jìn)展；如LSM下降幅度超過評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為肝纖維化逆轉(zhuǎn)；如變化幅度未超過評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為無變化。

以上述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判筆者參與研創(chuàng)的扶正化瘀膠囊治療肝纖維化的療效，并與聯(lián)合用藥組（扶正化瘀膠囊＋西藥病因治療）和其他用藥組（未用扶正化瘀膠囊治療）相對(duì)照，結(jié)果顯示，扶正化瘀方組54例患者中，有31例患者纖維化程度不變，占57.4%；18例患者纖維化程度減輕，占33.3%；僅有5例患者肝纖維化程度加重，占9.3%。雖然與以往扶正化瘀膠囊Ⅱ期試驗(yàn)中對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化52％的逆轉(zhuǎn)率和扶正化瘀片對(duì)早期乙型肝炎肝硬化患者的57.9%的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率相比，本研究肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率較低，但因本研究是對(duì)未經(jīng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）設(shè)計(jì)的普通臨床患者的療效觀察，即使評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)稍加嚴(yán)格，逆轉(zhuǎn)率低于臨床試驗(yàn)的肝臟病理觀察也是可以接受的。其他用藥組與扶正化瘀方組相比，雖然肝纖維化的逆轉(zhuǎn)率相同但肝纖維化加重率則明顯升高。

當(dāng)前國際肝纖維化研究領(lǐng)軍人物Friedman教授提出，評(píng)價(jià)肝纖維化或肝硬化的療效應(yīng)該用衰退來取代逆轉(zhuǎn)，評(píng)價(jià)臨床抗肝纖維化療效更適合的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為：對(duì)于無癥狀或肝功能長期正常的患者，若能達(dá)到肝纖維化的進(jìn)程停滯或是即使持續(xù)的肝損傷而肝纖維化程度沒有進(jìn)展，即可視為對(duì)病因及抗肝纖維化有極好的療效。據(jù)此觀點(diǎn)，筆者的研究中，扶正化瘀方組肝纖維化程度不變以及肝纖維化程度減輕者達(dá)90.7%、聯(lián)合用藥組肝纖維化程度不變以及減輕者為78.8%，其他用藥組該數(shù)據(jù)僅為60.0%。其中扶正化瘀方組與其他用藥組間肝纖維化衰退以及加重的病例數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果顯示，以LSM評(píng)判抗肝纖維化療效，未受到ALT、AST、GGT和PT、INR等變化的明顯影響。