對AIP的認(rèn)識已經(jīng)歷數(shù)十年的積累。1961年Sarles等首次報(bào)道了1例表現(xiàn)為無痛性黃疸的非酒精性慢性胰腺炎(CP)患者，表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大、主胰管不擴(kuò)張，手術(shù)病理發(fā)現(xiàn)存在胰腺彌漫淋巴細(xì)胞浸潤，伴高γ球蛋白血癥，提示與自身免疫相關(guān)，并將其稱為原發(fā)性硬化性胰腺炎，此即為經(jīng)典的AIP臨床類型。直至20世紀(jì)70年代，有研究者報(bào)道干燥綜合征合并的胰腺炎及胰腺腫塊經(jīng)類固醇激素治療后好轉(zhuǎn)；1992年Toki等報(bào)道4例CP患者主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄，與一般的CP胰管擴(kuò)張不同；1995年Yoshida等正式提出AIP命名。2001年Hamano等首次報(bào)道硬化性胰腺炎患者血漿中IgG4濃度升高，使AIP的概念被廣泛接受，從此IgG4成為AIP的標(biāo)志物。

1967年Comings等提出多灶性特發(fā)性纖維化（MIF）的概念，即IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-RD）的前身，AIP與IgG4-RD的關(guān)系得到了進(jìn)一步的認(rèn)識。直至2011年，Umehara等才提出了足以統(tǒng)一各種臨床表現(xiàn)的IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)。同年的第一屆IgG4-RD國際研討會上，IgG4相關(guān)AIP被定義為IgG4-RD的胰腺表現(xiàn)。

2002年，日本胰腺協(xié)會(JPS)首先提出了AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)的最大特點(diǎn)是將影像學(xué)異常作為診斷的必要條件，規(guī)定AIP必須同時具備胰腺彌漫性腫大和主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄（其狹窄長度需超過整個胰腺的1/3）2個特點(diǎn)。并伴有下列至少一項(xiàng)支持，即：（1）血清γ球蛋白和（或）IgG升高或自身抗體陽性；（2）組織學(xué)異常，即明顯的淋巴漿細(xì)胞浸潤和纖維化。

然而，隨著對AIP認(rèn)識的日趨深入，發(fā)現(xiàn)并非所有AIP均符合上述JPS診斷標(biāo)準(zhǔn)，如局灶性胰腺炎或局灶性主胰管狹窄的AIP患者并不少見。因此，該標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用受到限制。

2006年JPS、韓國以及美國梅奧醫(yī)學(xué)中心各自制訂了新的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同研究之間的可比性受到了質(zhì)疑。為此，日本、韓國在2008年6月推出了AIP診斷的亞洲標(biāo)準(zhǔn)，在JPS標(biāo)準(zhǔn)、Kim標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了協(xié)調(diào)，主要包括影像學(xué)、血清學(xué)和組織學(xué)等3個方面，并將試驗(yàn)性激素治療作為可選擇性標(biāo)準(zhǔn)慎重列出。其中，影像學(xué)仍是診斷的必備條件，而γ球蛋白因特異性較低而從血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)中剔除。然而，與美國梅奧醫(yī)學(xué)中心推出的HISORt標(biāo)準(zhǔn)不同，胰腺外臟器受累并未被列入亞洲標(biāo)準(zhǔn)。

2012年，美國麻省總院的Carruthers等聯(lián)合多個國家的AIP專家推出了IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)，以統(tǒng)一量化對AIP治療效果的評估。此后，在第二屆IgG4-RD國際研討會上，來自日本、美國、歐洲及中國的AIP專家又推出了關(guān)于AIP的管理和治療方面的全球?qū)＜夜沧R。

AIP國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICDC）的誕生首次讓臨床診斷1型或2型AIP成為可能。根據(jù)ICDC，1型AIP的診斷依據(jù)為下列5項(xiàng)核心特征的特定組合：（1）影像學(xué)特征，包括胰腺實(shí)質(zhì)（CT或MRI）與胰管［經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）或磁共振胰膽管造影（MRCP）］；（2）血清學(xué)（IgG4）；（3）胰外器官受累；（4）胰腺組織病理學(xué)；（5）對激素治療反應(yīng)良好。診斷2型AIP要求存在上述1型AIP的5項(xiàng)核心特征中除（2）以外4項(xiàng)的特定組合。除了“對激素治療反應(yīng)良好”以外，核心特征中每一項(xiàng)均按程度分為2個等級（1級或2級）。臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，伴胰腺彌漫性腫大（尤其是伴有包膜樣邊緣時），不伴胰管擴(kuò)張/截?cái)啵珻T/MRI胰腺未見低密度灶者，應(yīng)高度懷疑AIP診斷。然而，對于具有典型胰腺癌表現(xiàn)（例如增強(qiáng)CT示胰腺低密度灶，胰管擴(kuò)張/截?cái)啵榛虿话橛幸认傥s）者，應(yīng)考慮胰腺癌可能。若臨床表現(xiàn)對于AIP與胰腺癌均不典型，應(yīng)首先除外胰腺癌。

目前AIP的一線治療是激素治療。日本AIP共識建議，潑尼松單藥誘導(dǎo)緩解的起始口服劑量為0.6~1.0 mg·kg-1·d-1，服用2~4周，然后逐漸減量。不同研究的類固醇減量方案存在差別。日本專家共識建議應(yīng)用初始劑量2~4周后，之后的2~3個月根據(jù)臨床表現(xiàn)，血生化（如肝酶、IgG或IgG4水平）和反復(fù)影像學(xué)檢查（超聲、CT、ERCP、MRCP等），每1~2周減量5 mg。誘導(dǎo)治療的持續(xù)時間一般為12周，不推薦短期（＜4周）≥20 mg的高劑量類固醇誘導(dǎo)治療。美國梅奧醫(yī)學(xué)中心建議的激素起始口服劑量為40 mg/d（4周），7周內(nèi)減至5 mg/d，最終在11周后停藥。上述2個治療方案的主要差異在于維持治療時間方面?？傮w而言，日本在AIP發(fā)現(xiàn)和診治方面均早于西方，發(fā)表文獻(xiàn)也更多。日本研究認(rèn)為小劑量長療程維持應(yīng)用激素有利于降低AIP的復(fù)發(fā)率。西方文獻(xiàn)中采用短時停藥的AIP的復(fù)發(fā)率達(dá)50%~60%。但同時也有學(xué)者批評長期激素治療AIP將帶來更為嚴(yán)重的副作用，尤其對于復(fù)發(fā)的患者而言。我國AIP共識草案對這2種方案均進(jìn)行了闡述，但并未對激素的治療療程進(jìn)行規(guī)定。

AIP復(fù)發(fā)是非常普遍的情況，然而復(fù)發(fā)后用藥一直存在爭議。有觀點(diǎn)認(rèn)為再次應(yīng)用激素仍然有較高的誘導(dǎo)緩解率。有研究認(rèn)為免疫抑制劑包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素和他克莫司可有效降低AIP復(fù)發(fā)率。也有少數(shù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，環(huán)孢素A和雷帕霉素可能比硫唑嘌呤更有效。在最近的臨床研究中，美羅華治療IgG4的療效和機(jī)制得到了多方驗(yàn)證。綜合考量治療費(fèi)用和效果，激素單用或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療是目前臨床醫(yī)生的常用選擇，前者更為普遍，后者的顧慮主要在于免疫抑制劑種類的選用及其副作用。

盡管AIP已形成全球共識意見，但是目前對于AIP的認(rèn)識仍不全面。

首先，絕大多數(shù)國家缺乏AIP的流行病學(xué)資料。有且僅有日本曾開展過全國性AIP相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查，其他國家的報(bào)道大多是個例或小樣本隊(duì)列研究。

第二，AIP是一種動物模型尚未建立成熟的疾病，因此其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為基因、感染、過敏、細(xì)胞免疫、體液免疫均參與AIP的發(fā)病機(jī)制，相關(guān)方向仍是未來的研究熱點(diǎn)。

第三，在治療方面，激素仍然是AIP的一線治療方法，但激素治療后的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素到底是什么？是否還有更為有效的藥物？目前的二線治療——免疫抑制劑是否能夠減少疾病的復(fù)發(fā)率？免疫抑制劑的選擇順序以及應(yīng)用周期是什么？

最后，雖然我國AIP相關(guān)研究的起步略晚于日本，但已經(jīng)在IgG4相關(guān)疾病方面取得了不少進(jìn)展，逐步邁向了世界一流行列。目前有關(guān)我國人群AIP可靠的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫有待建立和完善。特別需要指出的是，AIP仍屬于少見病，臨床診斷時應(yīng)注意與胰腺癌相鑒別。

引證本文：錢家鳴， 賴雅敏. 自身免疫性胰腺炎的研究歷程與展望［J］. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(8): 1595-1598.

（本文編輯：邢翔宇）