隨著針對病因治療手段的可及性改善和廣泛應(yīng)用，肝纖維化/肝硬化已被證實為雙向可逆轉(zhuǎn)的動態(tài)過程。肝活組織檢查是肝纖維化/肝硬化診斷的“金標準”，但其創(chuàng)傷性本質(zhì)限制了對肝纖維化逆轉(zhuǎn)監(jiān)測的應(yīng)用，從而突顯了非創(chuàng)傷性評估手段的必要性。影像學方法評估肝纖維化臨床價值已經(jīng)獲得較廣泛驗證，但評估肝纖維化逆轉(zhuǎn)應(yīng)用價值仍待評價。本文系統(tǒng)闡述影像學方法在非創(chuàng)傷性肝纖維化分期診斷及肝纖維化逆轉(zhuǎn)評估中的應(yīng)用價值。

1  非創(chuàng)傷性評估肝纖維化、肝硬化的影像學方法

1.1  超聲波檢查

傳統(tǒng)的肝硬化超聲波表現(xiàn)包括：（1）肝臟回聲高度增強；（2）肝實質(zhì)回聲粗糙而不均勻、或非腫瘤性局灶性改變；（3）肝表面呈結(jié)節(jié)狀；（4）肝內(nèi)血管不清晰。用于診斷肝纖維化的超聲波指標包括肝實質(zhì)回聲、肝形態(tài)與大小、脾臟大小、肝血管表現(xiàn)或直徑、肝表面及門靜脈、肝靜脈、脾靜脈血流速度。不同研究之間比較時，肝臟回聲診斷一致性好但診斷性能差，肝靜脈波形變異性高，肝實質(zhì)、門靜脈最大流速及脾臟大小有一定變異性，尾葉/右葉比值診斷一致性好、診斷性能尚可。肝表面診斷一致性好且診斷性能中等，診斷肝硬化特異性在90%左右, 但靈敏度較低。超聲波評分可將篩選代償期肝硬化的靈敏度提高到85.4%~95.6%，較高評分診斷肝硬化的特異度可達98.5%。

1.2  超聲彈性成像

超聲彈性成像技術(shù)根據(jù)所采用物理模態(tài)不同而分為應(yīng)用外部力學推力的瞬時彈性成像(TE)技術(shù)、應(yīng)用內(nèi)部聲學推力的聲學輻射力脈沖 (ARFI)技術(shù)及應(yīng)用幀與幀之間應(yīng)力差的應(yīng)變彈性成像技術(shù)。ARFI技術(shù)包括點剪切波彈性成像(p-SWE)及二維剪切波彈性成像(2D-SWE)，不同模態(tài)、系統(tǒng)及設(shè)備檢測結(jié)果存在差異，因而肝纖維化分期診斷界值可能因模態(tài)、系統(tǒng)及設(shè)備差異而不同。

彈性成像技術(shù)通過肝臟硬度測量值(LSM)評估肝纖維化程度。應(yīng)用最早、最廣泛的TE技術(shù)FibroScan診斷肝纖維化、肝硬化的效能已在許多研究中得到驗證，并在美國、歐洲、亞洲等許多國家和地區(qū)廣泛應(yīng)用，其優(yōu)勢在于非創(chuàng)傷性、操作便捷、重復(fù)性良好，對不同病因慢性肝病的進展性肝纖維化、肝硬化診斷性能優(yōu)越，顯著肝纖維化診斷性能中等，但受ALT、膽紅素升高的顯著肝臟炎癥活動、膽汁淤積等因素影響，需根據(jù)不同ALT 水平及病因確定不同的臨界值，以提高TE診斷肝纖維化、肝硬化的準確性。ARFI技術(shù)檢測傳統(tǒng)超聲檢查確定的意向區(qū)域彈性特征，其優(yōu)勢在于該技術(shù)可集成在傳統(tǒng)超聲系統(tǒng)中，容易獲得實現(xiàn)，并可自由選定意向區(qū)域進行檢測，對顯著肝纖維化、肝硬化的診斷性能較好，但p-SWE檢測結(jié)果范圍(0.5~4.4 m/s)較窄，可能限制其臨床實踐應(yīng)用。p-SWE診斷顯著肝纖維化、重度肝纖維化及肝硬化的診斷界值分別為1.34、1.55及1.80 m/s，診斷顯著肝纖維化及肝硬化預(yù)測值與TE相似。來自中國的大樣本調(diào)查顯示2D-SWE的正常范圍為（5.10±1.02）kPa，與TE、p-SWE相比，2D-SWE診斷顯著肝纖維化及重度肝纖維化準確性更高，但建議界值臨床應(yīng)用一致性仍待確認。

早期多數(shù)研究提出單一界值診斷肝纖維化，理論上僅在受試者操作特征曲線下面積(AUC)接近1.0時方可保證高度準確性，這在診斷試驗中是無法達到的，因而單一診斷界值不可避免導(dǎo)致不同肝纖維化分期存在相當程度重疊而降低診斷準確性。為保證診斷準確性，建議雙診斷界值用于排除診斷及確定診斷。

1.3  磁共振彈性成像MRE)

MRE的基本原理是將機械性剪切波傳播進入肝臟，應(yīng)用改良相位對比磁共振成像序列將傳播的剪切波顯示為圖像，從而獲得肝臟剪切波信息，正常LSM在1.54~2.87 kPa。LSM與肝纖維化相關(guān)系數(shù)0.78，且與年齡、性別、肥胖及肝臟炎癥無相關(guān)性。MRE診斷顯著肝纖維化、進展性肝纖維化及肝硬化的總結(jié)性AUC分別為0.88、0.93及0.92，診斷界值分別為3.66 (陰性似然比0.26、陽性似然比4.16)、4.11 (陰性似然比0.18、陽性似然比5.67)及4.71 kPa (陰性似然比0.11、陽性似然比4.79)。然而，納入分析研究均為樣本量100例以內(nèi)小樣本研究，且不少患者肝活組織檢查與MRE檢查間隔時間達120 d以上，因而MRE診斷肝纖維化良好性能仍待較大樣本、肝活組織檢查與MRE時間高度一致的研究確認。

2  肝纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)的相關(guān)影像學證據(jù)

19世紀70年代末，多項系列肝活組織檢查研究顯示硬化性肝臟中纖維化可隨著時間而減輕，文獻表明接受治療的多種肝病可發(fā)生部分肝纖維化逆轉(zhuǎn)。2000年，Wanless等報告在系列肝活組織檢查中均可發(fā)現(xiàn)纖維化逆轉(zhuǎn)的組織學參數(shù)，大多數(shù)肝臟觀察到明顯參數(shù)變化，少數(shù)肝臟還觀察到纖維化逆轉(zhuǎn)的持續(xù)性。作者認為這些觀察結(jié)果足以清楚理解肝實質(zhì)纖維化區(qū)域如何逆轉(zhuǎn)為正常外觀，并認為不完全纖維間隔肝硬化就是肝硬化逆轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。此后，隨著抗病毒藥物的可及性改善，更多的臨床研究證實了肝纖維化、肝硬化的可逆轉(zhuǎn)性。然而，臨床中為評估肝纖維化、肝硬化逆轉(zhuǎn)而反復(fù)行肝穿刺活組織檢查的可行性因其有創(chuàng)性并發(fā)癥而明顯受到限制，研究者們轉(zhuǎn)而求助于非創(chuàng)傷性手段評估，尤其是已廣泛應(yīng)用于評估未干預(yù)慢性肝病肝纖維化分期的影像學方法。實際上，在已有病因治療可及性的多種慢性肝病研究中，諸多研究數(shù)據(jù)展示了影像學參數(shù)潛在應(yīng)用前景，主要集中于超聲彈性成像技術(shù)。

早期觀察到慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治療過程中，TE檢測到LSM降低的研究來自日本。研究者發(fā)現(xiàn)20例CHB患者在接受恩替卡韋治療12個月后，LSM從中位數(shù)11.2 kPa(95%可信區(qū)間：7.0~15.2)下降到7.8 kPa(95%可信區(qū)間：5.1~11.9)，但該研究并未進行基線與終點肝活組織檢查對比。此后接受核苷(酸)類藥物抗病毒治療并接受兩次肝活組織檢查、動態(tài)評估LSM變化的CHB患者研究主要來自中國。來自香港的小樣本(n=71)CHB患者研究表明，在接受抗病毒治療并行基線與治療48周兩次肝活組織檢查的患者中，39%的LSM降低＞30%的患者發(fā)生肝纖維化逆轉(zhuǎn)，但無肝纖維化逆轉(zhuǎn)甚至肝纖維化進展患者比例高達61%。一項以恩替卡韋為基礎(chǔ)的抗病毒治療CHB隊列(n=182)研究中，患者接受基線及治療78周時肝活組織檢查，基線同一肝纖維化分期患者肝組織炎癥活性指數(shù)(HAI)較高者伴隨較高LSM水平，肝纖維化逆轉(zhuǎn)與穩(wěn)定患者的LSM變化相似，獨立預(yù)測肝纖維化逆轉(zhuǎn)的唯一因素為基線高肝纖維化Ishak評分。在另一項長達104周抗HBV治療(n=164)研究顯示，基線肝纖維化Ishak評分及治療52周LSM降低比例均為預(yù)測肝纖維化逆轉(zhuǎn)的獨立預(yù)測因子，但研究者未能提出可供臨床應(yīng)用的判斷界值；然而研究者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用香港Chen等正常ALT肝纖維化分期標準似乎可以判斷抗病毒治療104周肝纖維化分期：8例基線肝硬化患者LSM低于9.0 kPa，肝活組織檢查均證實為非肝硬化；5例基線進展性肝纖維化患者LSM低于6.0 kPa，肝活組織檢查均證實為非進展性肝纖維化。然而，正如作者指出，納入研究者中包含肝組織長度10~15 mm者，不能忽視因肝組織長度不足而可能導(dǎo)致的肝纖維化低估、進展性肝纖維化及肝硬化漏診問題；對于病毒持續(xù)抑制的CHB患者來說，某一分期肝纖維化界值可能需要進一步調(diào)低。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)，當肝纖維化逆轉(zhuǎn)定義為Ishak評分減少≥1或符合“北京標準”時，由基線肝纖維化分期、LSM、血小板計數(shù)、Alb、FIB-4及治療6個月時LSM、血小板計數(shù)、Alb變化比例組成的預(yù)測模型受試者工作特征曲線顯示，部分受試者預(yù)測特異度接近100%，可確定肝纖維化逆轉(zhuǎn)，但該預(yù)測效能未能在驗證組得到確認。

LSM動態(tài)變化預(yù)測慢性丙型肝炎（CHC）患者肝纖維化逆轉(zhuǎn)研究來自一項西班牙多中心研究。肝移植后CHC復(fù)發(fā)患者接受基于干擾素或直接抗病毒藥抗病毒治療，其中84例患者接受治療前、持續(xù)病毒學應(yīng)答后一年兩次肝活組織檢查及LSM測定，結(jié)果顯示基線肝靜脈壓力梯度、LSM及肝功能失代償是纖維化逆轉(zhuǎn)的預(yù)測因子：LSM降低率中位數(shù)較高［47%(30%~61%) vs 30% (18%~47%)］，但預(yù)測纖維化逆轉(zhuǎn)的AUC僅為0.653 (0.545~0.772)；獲得纖維化逆轉(zhuǎn)的肝硬化患者基線LSM較低［17.1 (13.0~21.6)kPa vs 26.6 (25.3~35.6)kPa，P=0.003］。盡管如此，預(yù)測CHC肝纖維化逆轉(zhuǎn)的LSM降低值 (比例)仍然難以確定。

盡管有小樣本自身免疫性肝炎患者隊列接受治療前后肝活組織檢查對比及LSM監(jiān)測，但由于接受治療后肝活組織檢查時間并不一致，無法對LSM降低預(yù)測肝纖維化逆轉(zhuǎn)表現(xiàn)作出評價，而原發(fā)性膽汁性膽管炎等其他少見肝病尚未發(fā)現(xiàn)治療前后肝活組織檢查并接受LSM監(jiān)測研究。

基于有限研究證據(jù)，歐洲肝病學會和拉丁美洲肝病學會聯(lián)合制訂的“非創(chuàng)傷檢查評估肝臟疾病嚴重程度及預(yù)后臨床指南”指出，TE可用于監(jiān)測抗病毒治療期間肝纖維化的改善情況，但預(yù)測肝纖維化的改善與組織學之間的相關(guān)性尚待明確，結(jié)果判讀還需考慮到抗病毒治療所致ALT復(fù)常而產(chǎn)生的影響。迄今，其他超聲彈性技術(shù)及MRE涉及動態(tài)評估肝臟彈性并與肝活組織檢查對照研究尚屬罕見。

3  肝纖維化、肝硬化逆轉(zhuǎn)的影像學方法評估價值

慢性肝病涉及肝硬化逆轉(zhuǎn)的非創(chuàng)傷評估需要理解兩個重要的方法學問題。首先，肝硬化屬于形態(tài)學定義，無法明確區(qū)分有潛在逆轉(zhuǎn)可能但仍進展的纖維化發(fā)生和不可逆轉(zhuǎn)的更嚴重進展期肝病。迄今，盡管CHC患者涉及持續(xù)病毒學應(yīng)答是否獲得硬終點獲益方面仍然缺乏明確證據(jù)，但乙型肝炎肝硬化患者核苷類藥物抗病毒治療26周時LSM降低值已可預(yù)測2年時的臨床結(jié)局，如肝臟相關(guān)性死亡、肝功能失代償及肝細胞癌的發(fā)生，這些獲益等同于減輕肝硬化分期；此外，作為門靜脈高壓常見表現(xiàn)的食管胃底靜脈曲張(出血)及腹水常常提示肝硬化疾病進展，這些并發(fā)癥發(fā)生率的減輕乃至消除無疑表明門靜脈高壓改善而間接反映肝硬化分期逆轉(zhuǎn)。其次，在評估超聲彈性技術(shù)時需謹記這些方法設(shè)計針對評估肝纖維化進展而非逆轉(zhuǎn)。譬如獲得持續(xù)病毒學應(yīng)答的CHC患者僅在隨訪1.5~3年方檢測到明顯肝硬度降低；CHC治療結(jié)束后半年內(nèi)肝硬度檢測似乎反映壞死性炎癥程度減輕，而并不反映組織纖維化逆轉(zhuǎn)。盡管發(fā)現(xiàn)LSM隨CHB患者抗病毒治療而呈現(xiàn)進行性降低現(xiàn)象，但目前仍難以提出某一降低界值對肝纖維化逆轉(zhuǎn)做出判斷，可能原因包括：首先，抗病毒治療后LSM降低是基于纖維化逆轉(zhuǎn)還是炎癥消除？不管患者是否為基線進展性肝纖維化，基線HAI≥5的患者LSM降低值均明顯增加，提示LSM降低主要源于肝臟炎癥消除，而非肝纖維化逆轉(zhuǎn)；當基線HAI＜5時，基線進展性肝纖維化與非進展性肝纖維化的LSM降低值無統(tǒng)計學差異，反之，當基線HAI≥5時，基線進展性肝纖維化患者LSM降低值更高。不同ALT水平、肝臟炎癥等級及肝纖維化分期之間LSM無統(tǒng)計學差異的時間點分別為24、52及76周，提示完全消除肝臟炎癥影響的時間節(jié)點在抗病毒治療52周。來自韓國的研究納入41例ALT低于2倍正常值上限的CHB患者，經(jīng)過1~2 年抗病毒治療，ALT并無顯著變化但LSM顯著下降，研究者認為LSM的降低基于纖維化消退。其次，源于肝纖維化逆轉(zhuǎn)而導(dǎo)致的LSM減少可能因降低幅度低而難以明確區(qū)分界值，尤其低水平肝纖維化逆轉(zhuǎn)。治療52周時不同肝纖維化Ishak評分之間及治療52周與104周之間LSM差異顯著縮小，不足以提供可靠區(qū)分界值；而不同肝纖維化分期逆轉(zhuǎn)界值也可能不同：在基線HAI ≥5患者中，基線進展性肝纖維化患者獲得的LSM降低值明顯高于非進展性肝纖維化，理論上在更長療程抗病毒治療過程中較易獲得肝纖維化逆轉(zhuǎn)界值。33例行治療前后肝活組織檢查的持續(xù)病毒學應(yīng)答肝硬化患者研究顯示TE靈敏度(61%)太低而不足以應(yīng)用于評估肝硬化逆轉(zhuǎn)。未來研究需考慮結(jié)合多個影像學參數(shù)聯(lián)合評估纖維化逆轉(zhuǎn)。

引證本文：陳永鵬, 梁攜兒. 肝纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)的影像學評價[J]. 臨床肝膽病雜志, 2019, 35(4): 720-723.