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過度飲酒是導(dǎo)致肝癌的主要原因之一。在酒精代謝過程中，乙醛脫氫酶2 (ALDH2)是代謝乙醛的關(guān)鍵酶，而大約30%~40%的亞洲人群存在該酶的基因缺陷。在前期工作中，研究者發(fā)現(xiàn)長期飲酒的ALDH2基因缺陷小鼠T淋巴細(xì)胞應(yīng)答受到抑制，并在人類試驗中得到驗證（Gut, 2018）。在此成果基礎(chǔ)上，引發(fā)了研究團(tuán)隊對于ALDH2缺陷對于酒精性肝癌影響的思考。 在美國國立衛(wèi)生研究院酒精中毒與濫用研究所（NIH/NIAAA）高斌教授指導(dǎo)下，與吉林大學(xué)第一院肝病科高沿航教授團(tuán)隊合作以及牛俊奇教授協(xié)助指導(dǎo)下，從臨床現(xiàn)象作為研究切入點，通過建立ALDH2基因敲除小鼠的肝癌模型，驗證了人類研究結(jié)果并進(jìn)一步探索了酒精性肝癌的發(fā)生機(jī)制。 研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因缺陷與乙肝肝硬化患者過量飲酒發(fā)生HCC的風(fēng)險增加有關(guān)。通過建立CCL4聯(lián)合酒精喂養(yǎng)的ALDH2基因缺陷小鼠肝癌模型，探討了肝硬化及HCC發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制。通過體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，ALDH2基因缺陷小鼠的肝細(xì)胞可產(chǎn)生大量有害的氧化mtDNA，后者可通過細(xì)胞外囊泡(EVs)轉(zhuǎn)移到鄰近的肝細(xì)胞，并與乙醛共同激活多個致癌途徑(JNK、STAT3、BCL-2、及TAZ)，從而促進(jìn)酒精相關(guān)性HCC的發(fā)生。 ALDH2基因缺陷人群主要集中于東亞地區(qū)，是目前全球累及人口最多的酶基因缺陷。如此類人群飲酒，由于乙醛的過量積累，會出現(xiàn)臉紅現(xiàn)象，俗稱“東方紅”。既往研究發(fā)現(xiàn)，該酶基因缺陷與多種上消化道腫瘤的發(fā)生有關(guān)，與肝癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)未能得到很好的證實。此研究成果進(jìn)一步闡釋了ALDH2基因缺陷與肝癌的關(guān)系，為未來臨床實踐中的應(yīng)用與藥物開發(fā)提供了良好的理論依據(jù)。 ALDH2 deficiency promotes alcohol-associated liver cancer by activating oncogenic pathways via oxidized DNA enriched extracellular vesiclesWonhyo Seo#, Yanhang Gao#, Yong He, Jing Sun, Hongqin Xu, Dechun Feng, SeolHee Park, Young-Eun Cho, Adrien Guillot, Tianyi Ren, Ruihong Wu, Jingyun Wang, Seung-Jin Kim, Seonghwan Hwang, Suthat Liangpunsakul, Yingzi Yang, JunqiNiu, Bin Gao #Wonhyo Seo and Yanhang Gao contributed equally to this work https:///10.1016/j.jhep.2019.06.018 |
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