慢性HBV感染是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。盡管積極的疫苗接種，我國(guó)HBsAg的攜帶率明顯下降，但我國(guó)HBsAg攜帶率仍高達(dá)6.1%，而在孕婦的HBsAg攜帶率也高達(dá)6.0%~7.8%。妊娠是一個(gè)特殊的生理過(guò)程，母體的免疫狀態(tài)會(huì)發(fā)生較大的變化，特別是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)受到限制，從而讓母體對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫耐受，進(jìn)而可能會(huì)對(duì)HBV感染的自然史產(chǎn)生影響?，F(xiàn)就妊娠對(duì)HBV感染自然史影響方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1  妊娠期內(nèi)母體變化對(duì)抗HBV免疫反應(yīng)的影響

妊娠期母體會(huì)發(fā)生一系列生理的改變，進(jìn)而影響HBV在婦女體內(nèi)的感染自然史。盡管胎兒抗原對(duì)母親的免疫系統(tǒng)是同種異體，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞可以在懷孕期間通過(guò)調(diào)節(jié)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）或輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1 / Th2平衡，分泌各種細(xì)胞因子和激素，來(lái)維持孕婦處于免疫抑制狀態(tài)從而介導(dǎo)對(duì)胎兒的免疫耐受。

1.1  妊娠期母體的免疫抑制現(xiàn)象

為了保證正常妊娠，母體內(nèi)免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，可能進(jìn)一步促進(jìn)慢性乙型肝炎患者體內(nèi)HBV的復(fù)制。首先，Th1/Th2平衡是保障正常妊娠得以維持的必備條件，正常妊娠時(shí)Th2型免疫占優(yōu)勢(shì)，Th1型免疫受抑制，防止Th1型細(xì)胞因子對(duì)絨毛膜細(xì)胞和胎兒的攻擊。其次，具有負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)比例增加。Treg細(xì)胞能介導(dǎo)對(duì)胎兒的免疫耐受，但其抵抗HBV復(fù)制的能力減弱。另外，在妊娠期，滋養(yǎng)層細(xì)胞中MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子的表達(dá)缺失，而人白細(xì)胞抗原G的表達(dá)增加，進(jìn)而抑制自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活性。滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的吲哚胺2,3-雙加氧酶也可通過(guò)降解色氨酸來(lái)抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。同時(shí)，孕婦體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素、孕酮和雌激素急劇增加。一方面，這些具有免疫抑制作用的激素有可能促進(jìn)病毒在體內(nèi)復(fù)制。不少研究報(bào)道妊娠過(guò)程可能重新激活潛伏性病毒感染，如巨細(xì)胞病毒、多瘤病毒和人乳頭瘤病毒；同時(shí)HCV載量也會(huì)在妊娠期增加。另一方面，小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素能抑制無(wú)胸腺雄性小鼠體內(nèi)HBV的復(fù)制，這提示體內(nèi)性激素的改變可能會(huì)進(jìn)一步調(diào)控肝臟代謝、分泌等系統(tǒng)功能，影響HBV復(fù)制。然而，當(dāng)妊娠結(jié)束后，這些激素在體內(nèi)的水平也能在短期內(nèi)恢復(fù)至正常水平。

1.2  妊娠對(duì)慢性HBV感染者體內(nèi)病毒復(fù)制的影響

Nguyen教授等領(lǐng)導(dǎo)的研究小組動(dòng)態(tài)觀察了18例有基線資料的慢性HBV感染孕婦妊娠過(guò)程中HBV DNA的變化，該研究發(fā)現(xiàn)44%的患者出現(xiàn)了HBV DNA載量的增高。隨后，該團(tuán)隊(duì)又開(kāi)展了多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，9%(8/90)的患者妊娠期晚期HBV DNA增加高達(dá)2 log IU/ml；而4%的產(chǎn)后婦女HBV DNA也上升。但是，另一些大樣本的研究卻得出了不一樣的結(jié)論。來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)研究觀察了371例HBsAg陽(yáng)性的孕婦在妊娠期及分娩后HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在妊娠期或分娩時(shí)及產(chǎn)后7~12個(gè)月之間沒(méi)有明顯的變化。對(duì)于其中的147例HBeAg陽(yáng)性女性隨訪至產(chǎn)后7~12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在懷孕期間和產(chǎn)后期間也均無(wú)明顯變化。該研究表明妊娠對(duì)HBV復(fù)制幾乎沒(méi)有影響。隨后，該團(tuán)隊(duì)比較了HBV感染者未妊娠、妊娠期間及產(chǎn)后HBV DNA及HBsAg、HBeAg水平，發(fā)現(xiàn)這些病毒標(biāo)記物均無(wú)明顯變化。這些證據(jù)提示，妊娠對(duì)HBV復(fù)制水平和體內(nèi)抗原表達(dá)可能并沒(méi)有明顯影響。因此，妊娠對(duì)慢性HBV感染者病毒復(fù)制的影響尚存爭(zhēng)議，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3  妊娠對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換的影響

妊娠可能有助于HBeAg陽(yáng)性患者清除HBeAg。早在30年前，來(lái)自臺(tái)灣的研究顯示，HBeAg陽(yáng)性的孕婦在分娩1年內(nèi)16.6%可自發(fā)清除HBeAg或發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換。而同時(shí)觀察的HBeAg陽(yáng)性的非懷孕婦女在隨訪1年中并沒(méi)有出現(xiàn)HBeAg清除。隨后類似的研究也發(fā)現(xiàn)，12.5%HBeAg陽(yáng)性的孕婦在產(chǎn)后1年內(nèi)獲得HBeAg清除，較非孕婦人群的HBeAg清除率高。另外，盡管33.3%的HBeAg陽(yáng)性孕婦沒(méi)有發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但血清HBeAg滴度或HBV DNA水平出現(xiàn)顯著性下降。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，妊娠時(shí)母親的年齡、胎次和核心啟動(dòng)子突變與發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換沒(méi)有關(guān)系；如果妊娠時(shí)母親具有較低的HBeAg或HBV DNA水平， 產(chǎn)后則更容易出現(xiàn)HBeAg清除，這可能和懷孕期間的激素水平有關(guān)。在懷孕期間，母體血清皮質(zhì)醇與妊娠平行逐漸增加，足月和分娩時(shí)達(dá)到峰值，高達(dá)非妊娠婦女的3倍。然而皮質(zhì)醇具有明顯的免疫抑制作用，特別是抑制HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。在妊娠晚期，皮質(zhì)醇的血清水平在活性上與服用治療用的潑尼松龍水平相當(dāng)。在某種程度上，分娩后皮質(zhì)醇水平的迅速降低類似于類固醇戒斷療法。這可能是HBeAg陽(yáng)性的孕婦在產(chǎn)后1年內(nèi)HBeAg清除率較高的原因。然而，探討HBeAg陽(yáng)性的孕婦在妊娠及產(chǎn)后HBeAg清除率的臨床研究比較有限，僅有的兩個(gè)臨床研究所納入患者例數(shù)也較少。妊娠結(jié)束后機(jī)體內(nèi)皮質(zhì)醇水平的急劇下降是否直接導(dǎo)致HBeAg陽(yáng)性的孕婦表現(xiàn)出來(lái)的高HBeAg清除率也待進(jìn)一步證實(shí)。

2  妊娠對(duì)慢性HBV感染者疾病進(jìn)程的影響

妊娠期母體發(fā)生一系列的生理變化，特別是不同孕期體內(nèi)激素水平的變化，可以通過(guò)激素本身代謝水平的增加造成或加重肝臟的代謝負(fù)擔(dān)，進(jìn)而影響肝功能，同時(shí)，也可以通過(guò)原本感染的HBV復(fù)制狀態(tài)改變進(jìn)而引起免疫狀態(tài)的變化，造成肝損傷。

2.1  妊娠期慢性HBV感染者肝功能的變化

2009年，美國(guó)Nguyen教授等領(lǐng)導(dǎo)的研究小組觀察了18例慢性HBV感染孕婦妊娠過(guò)程中ALT水平的變化，發(fā)現(xiàn)59%的患者妊娠過(guò)程中出現(xiàn)了ALT水平的增高，而其余41%的患者ALT水平則沒(méi)有明顯的增高。但是由于妊娠期間，有小部分非HBV感染的婦女會(huì)出現(xiàn)妊娠期特有性肝病，ALT也會(huì)增加。然而該研究并未設(shè)置對(duì)照。因此，尚不清楚妊娠是否會(huì)使慢性HBV感染者ALT水平增高。該團(tuán)隊(duì)隨后的多中心的回顧性研究跟蹤觀察了113例慢性HBV感染孕婦妊娠期間ALT水平的變化，發(fā)現(xiàn)僅有6% (7/112)的孕婦妊娠期間發(fā)現(xiàn)了ALT的明顯增高（99~2522 U/L），而產(chǎn)后的前3個(gè)月10%的孕婦出現(xiàn)ALT的上升。而年齡、HBeAg、HBV DNA基線、ALT基線等并不能幫助預(yù)測(cè)孕期ALT的升高。另一項(xiàng)來(lái)自新加坡的研究對(duì)35例慢性HBV感染孕婦在妊娠期間ALT水平進(jìn)行了觀察，同期也動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了140例未妊娠的慢性HBV感染婦女的ALT水平。34.6%的妊娠婦女出現(xiàn)ALT水平的增高，而未妊娠婦女作為對(duì)照組，有24.6%出現(xiàn)ALT水平升高，兩組間無(wú)明顯差異；HBeAg陽(yáng)性的孕婦ALT水平較HBeAg陰性的孕婦增高，但是與未妊娠的慢性HBV感染婦女之間均無(wú)明顯差異。在另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，31位HBeAg陽(yáng)性孕婦在分娩6個(gè)月內(nèi)，有45%ALT水平升高達(dá)3倍以上；即使在妊娠后期使用抗病毒藥物，62％的患者出現(xiàn)了ALT水平的升高。國(guó)內(nèi)也有類似報(bào)道，分娩后免疫耐受期HBeAg陽(yáng)性、且HBV DNA載量≥106 拷貝/ml的妊娠婦女產(chǎn)后ALT升高的發(fā)生率為32.6%～36%，與孕期是否服用替比夫定或產(chǎn)后停藥無(wú)顯著相關(guān)性。值得注意的是，當(dāng)HBV DNA病毒載量下降伴隨ALT升高，更可能反映機(jī)體免疫功能的增強(qiáng)，提示進(jìn)入了免疫清除期。

2.2  妊娠對(duì)慢性乙型肝炎患者肝臟疾病進(jìn)程的影響

感染HBV的孕婦在妊娠期間通常沒(méi)有肝病惡化。但有個(gè)別研究報(bào)道慢性HBV感染的孕婦可能會(huì)出現(xiàn)肝臟疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8年的對(duì)HBeAg陽(yáng)性孕婦的隨訪研究中，研究者發(fā)現(xiàn)45%的患者在妊娠后肝臟疾病活動(dòng)顯著增加，其定義為分娩后6個(gè)月內(nèi)ALT的3倍增加；13.7%的HBeAg陽(yáng)性患者在妊娠晚期出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的肝衰竭，表現(xiàn)為嚴(yán)重黃疸、易昏厥、肝性腦病、凝血功能障礙、低血糖等，妊娠結(jié)束后肝功能均得到恢復(fù)。在妊娠最后3個(gè)月使用拉米夫定的患者中，62％的患者依然出現(xiàn)了肝臟炎癥的活動(dòng)發(fā)作，且HBV DNA、ALT水平、HBeAg狀態(tài)無(wú)法預(yù)測(cè)妊娠期肝臟炎癥的加重。因此認(rèn)為，妊娠后肝臟炎癥發(fā)生率明顯增加可能是由于分娩后免疫系統(tǒng)的重新激活。來(lái)自國(guó)內(nèi)的案例曾報(bào)道1位長(zhǎng)達(dá)10年乙型肝炎病史的孕婦，HBsAg、HBeAg和抗HBc均為陽(yáng)性。在妊娠38周因重度黃疸住院，診斷為妊娠期爆發(fā)性肝衰竭，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝功能不全伴凝血功能障礙、肝性腦病和肝腎綜合征。來(lái)自德國(guó)的報(bào)道也發(fā)現(xiàn)急性HBV感染的孕婦出現(xiàn)黃疸和膽汁淤積等臨床癥狀，隨后診斷為典型的爆發(fā)性肝衰竭，使用抗病毒藥物后臨床癥狀好轉(zhuǎn)。

2.3  妊娠期乙型肝炎對(duì)妊娠結(jié)局的不良影響

總體而言，目前沒(méi)有證據(jù)顯示妊娠期乙型肝炎對(duì)整個(gè)妊娠有顯著的不良影響。妊娠期乙型肝炎可能和妊娠期糖尿病、產(chǎn)前出血、早產(chǎn)、低Apgar評(píng)分有關(guān)，但不會(huì)增加母嬰的死亡風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)別案例曾報(bào)道，妊娠合并慢性乙型肝炎在妊娠晚期出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肝功能不全伴凝血功能障礙。一項(xiàng)早期研究比較了824位HBsAg陽(yáng)性的孕婦和6281位HBsAg陰性的孕婦的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)、出生體質(zhì)量、新生兒黃疸、先天性異常和圍產(chǎn)期死亡等方面均沒(méi)有差別。然而，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg攜帶者發(fā)生妊娠期糖尿病和產(chǎn)前出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，但和早產(chǎn)、胎兒腦室出血、先兆子癇或胎膜早破等無(wú)關(guān)。

3  妊娠期抗HBV治療

慢性乙型肝炎攜帶的孕婦通常較為年輕，大部分處于免疫耐受期，并不需要接受抗病毒治療。然而，為了進(jìn)一步提高HBV母嬰阻斷率，近期國(guó)內(nèi)外乙型肝炎防治指南推薦高水平HBV DNA的孕婦可應(yīng)用核苷（酸）類似物，以降低母嬰阻斷失敗的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上越來(lái)越多的孕婦開(kāi)始在妊娠中后期開(kāi)展抗病毒治療。然而，最佳抗病毒治療時(shí)機(jī)和最適宜的停藥時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一。

3.1  妊娠期乙型肝炎的抗病毒治療時(shí)機(jī)

多項(xiàng)研究表明，母親HBV DNA高載量是發(fā)生HBV母嬰垂直傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。僅通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)免疫不能完全阻斷母嬰傳播。因此，針對(duì)高病毒載量的HBeAg陽(yáng)性孕婦，主動(dòng)免疫聯(lián)合核苷（酸）類似物抗病毒治療，可降低母親產(chǎn)前HBV DNA水平，提高母嬰阻斷成功率。目前針對(duì)最佳抗病毒治療的時(shí)間尚存爭(zhēng)議。有研究指出，盡早使用抗病毒藥物能降低HBV DNA水平，能獲得最佳母嬰阻斷效果。但其他研究提示，在妊娠中晚期抗病毒就能成功阻斷母嬰傳播。最新《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中指出對(duì)于妊娠中后期、HBV DNA載量＞2×106 IU/ml的婦女，可在妊娠中晚期即第24～28周應(yīng)用核苷（酸）類似物如替諾福韋酯或替比夫定，以預(yù)防HBV母嬰傳播。

3.2  妊娠期抗病毒治療分娩后停藥時(shí)機(jī)

目前對(duì)于在妊娠期進(jìn)行抗病毒治療、分娩后停藥的時(shí)機(jī)選擇尚存爭(zhēng)議。歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)建議產(chǎn)后12周停藥，但中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》和《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》建議分娩后可立即停藥。來(lái)自澳大利亞的研究小組報(bào)道，孕期抗病毒治療的孕婦在產(chǎn)后繼續(xù)治療并不沒(méi)有減少產(chǎn)后ALT異常的發(fā)生。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)孕期肝功能正常的HBV高載量孕婦抗病毒治療產(chǎn)后6周停藥和分娩后立即停藥，產(chǎn)后ALT異常的發(fā)生率無(wú)明顯差異。新近國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)，對(duì)于慢性HBV感染高病毒載量孕婦，孕期出于母嬰阻斷而抗病毒治療，分娩后立即停藥并沒(méi)有增加肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)；即使產(chǎn)后出現(xiàn)肝功能異常的母親也預(yù)后良好。因此，產(chǎn)后延長(zhǎng)抗病毒治療的時(shí)間可能并不會(huì)影響臨床預(yù)后。

3.3  母乳喂養(yǎng)對(duì)圍產(chǎn)期HBV傳播的影響

母乳喂養(yǎng)尚未被確定為圍產(chǎn)期HBV傳播的危險(xiǎn)因素。盡管乙型肝炎的母親母乳中存在HBsAg、HBeAg和HBV DNA，即使沒(méi)有免疫接種，也不存在通過(guò)母乳喂養(yǎng)傳播HBV的額外風(fēng)險(xiǎn)。然而，在乳頭破裂或出血的情況下應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致漿液滲出物與母乳混合，并可能導(dǎo)致乙型肝炎的傳播。關(guān)于抗病毒藥物的母乳喂養(yǎng)安全性的數(shù)據(jù)有限，口服核苷（酸）類似物在母乳中以低水平排泄，目前各國(guó)指南依然推薦母乳喂養(yǎng)，然而這還需要前瞻性臨床研究去探討這些抗病毒藥物通過(guò)母乳排泄對(duì)嬰兒的潛在影響。

4  結(jié)論與展望

有關(guān)妊娠合并慢性HBV感染的相關(guān)預(yù)后及其對(duì)自然史的影響報(bào)道不多。有限的文獻(xiàn)報(bào)道表明，在大多數(shù)情況下，妊娠合并HBV感染并不會(huì)加重慢性乙型肝炎相關(guān)的肝臟疾病，但臨床仍需要密切監(jiān)測(cè)慢性HBV感染的孕婦在妊娠期和產(chǎn)后1~2年內(nèi)的病毒學(xué)和肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查。如果一旦HBV DNA或ALT指標(biāo)在妊娠期或產(chǎn)后出現(xiàn)急劇上升，則需要進(jìn)一步做全面檢查，避免妊娠引起的急性慢乙型肝炎相關(guān)肝病惡化。同時(shí)，孕婦分娩1年內(nèi)體內(nèi)激素的急劇變化也可能給清除HBeAg提供了契機(jī)，臨床可以利用這個(gè)特殊時(shí)期進(jìn)行適當(dāng)治療干預(yù)，以幫助HBeAg陽(yáng)性婦女獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。但所有問(wèn)題的明確，均需要更多臨床多中心前瞻性研究進(jìn)行闡述，這也正是我國(guó)相關(guān)臨床肝病領(lǐng)域需要重視和積極參與的工作。